Inhibiteurs de BRAF

Les inhibiteurs de BRAF et leurs applications potentielles en pédiatrie

Potential use of BRAF inhibitors in paediatric oncology

Résumé

Les inhibiteurs spécifiques de BRAF (vémurafénib et dabrafénib) ont été largement étudiés ces dernières années dans le traitement des mélanomes BRAFV600E mutés de l’adulte non résécables ou métastatiques. Ces données ont permis d’envisager le traitement d’autres néoplasies associées à cette mutation oncogénique BRAFV600E, dont des tumeurs pédiatriques. En oncologie pédiatrique, ce sont essentiellement des sous-types de tumeurs gliales de bas grade et de haut grade, des formes multisystémiques d’histiocytose langerhansienne, ainsi que chez l’adolescent les mélanomes et les carcinomes papillaires thyroïdiens qui représentent de potentielles indications. Des premiers cas cliniques publiés ont montré des résultats très prometteurs. Ces pathologies étant très différentes les unes des autres, le défi sera de déterminer la posologie pédiatrique optimale et la durée du traitement à l’aide d’études cliniques dont un certain nombre sont déjà en cours. Également, la tolérance de ces traitements, qui ont montré des toxicités spécifiques avec en particulier la survenue de cancers cutanés, va être un élément important à évaluer.

© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

MOTS CLÉS : BRAF ; Oncologie pédiatrique ;

RÉFÉRENCES AUTEUR

Summary
BRAF inhibitors (vemurafenib and dabrafenib) have been extensively studied during the last years for treatment of adults with BRAFV600E mutated unresectable melanoma or metastatic melanoma. Similar mutation are seen in other malignancies including pediatric neoplasia, such as subtypes of low grade glioma and high grade glioma, multisystem Langerhans cell histiocytosis, and papillary thyroid carcinoma and melanoma in teenagers. Thus, new potentialindications for BRAF inhibitors have been raised. First published case reports have reported pro-mising results and clinical trials for BRAF inhibitors in pediatric tumors that harbor BRAFV600E mutation are ongoing. Although these targeted therapies offer enormous therapeutic oppor-tunity for these diseases, the clinical challenges will be to specify dosing in pediatrics, theduration of therapy, and the potential consequences of long-term use of these drugs that remainunknown in children.

© 2016 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

KEYWORDS : BRAF; Peadiatric oncology;

L’identification des mutations pilotes (ou « drivers ») dans les cancers, outre un apport certain dans la compréhension du processus de tumorogenèse, permet de fournir des cibles thérapeutiques. Ces dernières années ont vu se développer de nouveaux traitements en cancérologie ciblant spécifiquement les protéines mutées qui contribuent à la croissance et au développement du cancer. Parmi eux, les inhibiteurs de BRAF, ciblant la mutation somatique oncogénique BRAFV600E,ont été largement étudiés dans le mélanome de l’adulte, et cette mutation n’étant pas spécifique d’un type tumoral, ces données permettent d’offrir d’autres applications, en particulier en cancérologie pédiatrie qui sont développées ici après un rappel sur les données accumulées ces 13 dernières années.

Voie des MAPkinases et mutation BRAFV600E

Les cancers se développent suite à l’accumulation de mutations dans les gènes critiques contrôlant la prolifération, la différenciation et la mort cellulaire. Ainsi, sans surprise, la voie de signalisation des MAPKinases (voie RAS-RAF-MEK-ERK), qui transmet les signaux extracellulaires de croissance à partir de la membrane cytoplasmique vers le noyau, a ainsi été incriminée comme jouant un rôle important pour le développement tumoral dans différents cancers. Des mutations somatiques oncogéniques dans cette cascade de signalisation RAS-RAF-MEK-ERK sont rapportées dans environ 30 % de tous les cancers, principalement des mutations de RAS et de BRAF, retrouvées dans 15 % et 7 % des cancers humains respectivement [1,2].
Chez l’homme, les sérine/thréonine kinases RAF existent sous 3 isoformes : A-RAF, B-RAF et C-RAF. RAS, dans son état lié au GTP, va activer RAF via son recrutement à la membrane plasmique et un ensemble de phosphorylations/déphosphorylations, modifiant alors la conformation de RAF avec le dévoilement des sites de dimèrisation. RAF va alors former un homo- ou hétérodimère entre les iso-formes A-, B- et C-RAF. La dimèrisation de RAF va ainsi lui permettre de phosphoryler et activer MEK1 et MEK2, qui, à leur tour, phosphorylent et activent ERK1 et ERK2. ERK va alors agir au niveau du cytosol ainsi qu’au niveau du noyau sur des facteurs de transcription variés jouant un rôle dans la différenciation, la prolifération et la survie cellulaire, la protection contre l’apoptose ainsi que le remodelage de la matrice extracellulaire et l’angiogenèse [3].
A-RAF, B-RAF et C-RAF partagent 3 domaines conservés appelés CR. Le domaine CR1 en N-terminal contient le domaine de liaison à RAS, et le domaine CR3 en C-terminal possède la boucle riche en glycine (boucle P) et le domaine kinase incluant le segment d’activation. Alors que les mutations dans A-RAF et C-RAF sont rares, plus d’une trentaine de mutations du gène BRAF ont été rapportées. Parmi ces mutations, la substitution de la valine par l’acide glutamique au niveau du codon 600 dans l’exon 15 (p. V600E) au niveau du segment d’activation, représente à elle seule 90 % des mutations de BRAF [1,4]. Le mécanisme causal de survenu de cette mutation par substitution T>A est encore inconnu, et ne comporte pas la signature UV (ultraviolet), telle que les mutations CC>TT ou C>T associées à la formation de dimères de pyrimidine survenant après exposition aux UV.
Cette mutation par substitution va entraîner l’exposition du segment d’activation par le remplacement d’un acide aminé hydrophobe (la valine) par un résidu hydrophile(l’acide glutamique) au niveau d’un cluster de résidus hydrophobes, simulant la phosphorylation de la thréonine 599 et de la sérine 602 et déstabilisant la conformation normale inactive du domaine kinase. Cela va générer une activitékinase 500 fois supérieure à la forme sauvage de BRAF [4],sans que B-RAF ait besoin d’être sous forme de dimère avec une autre protéine RAF, et constitutivement activer cette cascade de signalisation [1,5].
Il est important cependant d’avoir à l’esprit que la mutation BRAFV600E, évènement précoce de la tumorogenèse, seule, paraît insuffisante pour induire la formation d’un cancer tel le mélanome comme en témoigne le fait que BRAFV600E se trouve dans jusqu’à 82 % des nævus bénins [6]. Également de nombreux modèles cellulaires et murins ont montré que la mutation BRAFV600E générait une sénescence cellulaire après une phase de prolifération [6] supposant donc que d’autres altérations génétiques sont nécessaires pour induire la transformation cancéreuse. Enfin, alors que des mutations germinales de BRAF ont été décrites dans une rasopathie : le syndrome cardio-facio-cutané, celles-ci sont différentes des mutations somatiques oncogéniques [7], et il a été montré que la mutation BRAFV600E était létale chez l’embryon.

Les cancers concernés par les mutations BRAF chez l’adulte et l’enfant

Depuis 2002 et la première publication [1] décrivant des mutations somatiques activatrices du gène BRAF, la prévalence des mutations BRAF dans les cancers humains a été précisée avec de grandes variations dans les fréquences de mutation entre sous-types de néoplasies.

Concernant les tumeurs solides, les mutations BRAF sont fréquentes dans les mélanomes (≈ 50 %) [1] et les carcinomes papillaires thyroïdiens (≈ 40 %) [8], mais peu fréquentes dans les cancers colorectaux (≈ 10 %) [9] principalement associés à l’instabilité des microsatellites, et encore plus rarement (< 5 %) dans les cancers du poumon non à petite cellule [10,11] ou encore les carcinomes des voies biliaires (cholangiocarcinome) [12]. Dans ces cancers mutés BRAF, la mutation BRAFV600E est très largement prédominante, sauf les cancers du poumon non à petite cellule où la moitié est V600E et l’autre moitié non V600E. Les mutations BRAFV600E sont également fréquentes dans les cancers de bas grade séreux de l’ovaire (≈ 33 %) [13]. Enfin, les mutations BRAF sont également bien représentées dans de nombreux sous-types de tumeurs cérébrales sur lesquelles nous reviendrons plus loin. De façon anecdotique, certaines autres tumeurs solides ont été rapportées comme exceptionnellement porteuses de mutations de BRAF : cancers de l’endomètre avec des mutations de BRAF non V600E [14],cancers de l’estomac [15] et œsophage [16] le plus souvent BRAFV600E .
Dans les hémopathies malignes, la leucémie à tricholeucocytes fait exception avec présence de la mutation BRAFV600E dans la quasi-totalité des cas [17]. Plus rarement, BRAF a été rapporté muté dans 4 % des cas de myélome multiple, dont 2 % de mutation BRAFV600E [18,19].
Enfin, de façon inattendue, la mutation BRAFV600E a été rapportée dans la moitié des cas de deux types d’histiocytoses, pathologies jusqu’alors non considérées comme des néoplasies : l’histiocytose langerhansienne qui touche principalement les enfants et la maladie d’Erdheim-Chester qui est une pathologie de l’adulte [20,21].
Des études de séquençage au cours de ces dernières années ont montré que le spectre des tumeurs pédiatriques avec mutation BRAF recouvre celui observé chez les adultes pour les carcinomes papillaires de la thyroïde [22] et les mélanomes [23].  Cependant, pour les tumeurs cérébrales, les différences sont notables. Dans les craniopharyngiomes, le sous-type histologique papillaire rencontré essentiellement chez l’adulte est BRAFV600E muté, alors que le sous-type adamantin rencontré chez l’enfant n’a pas cette mutation [24].
À l’inverse, les gliomes pédiatriques de bas grade, qui représentent 35 % des tumeurs cérébrales pédiatriques, sont dans plus de 85 % des cas associés à une mutation BRAF alors que les gliomes de bas grade adultes sont exceptionnellement BRAF réarrangés [25]. Les mutations BRAF des gliomes pédiatriques de bas grade sont partagées principalement entre la mutation BRAFV600E  et la duplication en tandem de BRAF avec formation du gène de fusion KIAA1549—BRAF. La proportion de ces 2 types de mutation est variable en fonction des sous-types histologiques. La mutation BRAFV600E concerne 25 à 100 % des xanthoastrocytomes pléïomorphes,13 à 75 % des gangliogliomes, 9 à 12 % des astrocytomes diffus, les astrocytomes pilomyxoïdes mais rarement (2 à 9 %) les astrocytomes pilocytiques. De son coté, la duplication en tandem de BRAF avec formation du gène de fusion KIAA1549—BRAF concerne essentiellement (60 à 94 %) les astrocytomes pilocytiques, et rarement les astrocytomes diffus, les astrocytomes pilomyxoïdes et les gangliogliomes [26]. D’autres variants plus rares de transcrit de fusion impliquant BRAF ont été décrits, impliquant d’autres partenaires de fusion que KIAA1549 entraînant également à chaque fois une perte du domaine inhibiteur N-terminal de BRAF.
Enfin, la mutation BRAFV600E a été rapportée dans environ20 % des gliomes de haut grade de l’enfant [27].
Ces données permettent donc de mettre en avant un certain nombre de néoplasies pédiatriques pour lesquelles la mutation de BRAFV600E représente une cible thérapeutique potentielle. Ces dernières années, un certain nombre de cancers pédiatriques parmi les plus fréquents (leucémies aiguës, lymphomes, neuroblastomes, néphroblastomes, sarcomes osseux,. . .) ont bénéficié de séquençages approfondis[28] bénéficiant des progrès technologiques du séquençage de nouvelle génération (NGS), sans mettre évidence de mutations BRAF. Mais les investigations moléculaires n’ont pas encore été exhaustives pour tous les cancers de l’enfant, en particulier pour les plus rares d’entre eux. La mise en évidence récente de BRAFV600E dans 20 % des cas d’un sous-type de sarcome des tissus mous : les tumeurs malignes des gaines des nerfs périphériques [29], ou encore dans les adénomes métanéphriques rénaux [30] en sont l’illustration. De même, ces études ne permettent pas d’exclure de très rares cas où une mutation BRAFV600E serait impliquée dans un cancer habituellement non concerné par cette mutation, comme cela a été rapporté dans un cas de neuroblastome et deux cas de rhabdomyosarcome [31,32]. Ces éléments incitent donc à promouvoir les projets collaboratifs visant à réaliser des séquençages approfondis dans les tumeurs pédiatriques rares, mais également le screening des cibles moléculaires de thérapies ciblées disponibles dans les pathologies réputées incurables comme cela a été initié dans l’étude MOSCATO (NCT01566019).

Les inhibiteurs spécifiques de BRAF

L’identification de mutations activatrices oncogénique de BRAF a entraîné le développement de petites molécules BRAF inhibitrices dont la plupart des études cliniques ont été réalisées sur le mélanome métastatique. Les premiers essais cliniques du sorafénib, un inhibiteur multicible detyrosine kinases ciblant notamment BRAF, ont été décevants[33], mais les essais avec inhibiteur spécifique de BRAF ont été beaucoup plus prometteurs, amenant à l’approbation de deux de ces molécules, le vémurafénib et le dabrafénib par l’EMA et la FDA dans le traitement du mélanome BRAFV600E muté. Le vémurafénib (PLX4032) et le dabrafénib (GSK2118436) sont 2 inhibiteurs puissants et sélectifs de l’activité kinaseRAF. Ils se lient à la conformation active de B-RAF et bloquent le domaine ATP-binding [34]. Toutefois, ces inhibiteurs de BRAF ne sont pas spécifiques pour la mutation BRAFV600E.  Ainsi, ils peuvent se lier à B-RAF non muté qui forme un hétérodimère avec C-RAF. Dans le cas où une seule des deux molécules dans le dimère est inhibée, cela entraîne paradoxalement par une boucle de rétroaction, une activation puissante de C-RAF (liée à B-RAF), géné-rant une activité enzymatiques très augmentée [34,35]. Ce phénomène explique que ces inhibiteurs de BRAF ne vont être efficaces que sur les mutations BRAF qui génèrent une activation constitutive sans formation d’un dimère (principalement BRAFV600E), mais vont être inactives, voire même potentialiser l’activation de la voie de signalisation quand la mutation de BRAF n’entrave pas la formation d’un dimère (par exemple, duplication en tandem de BRAF avec formation du gène de fusion KIAA1549—BRAF dans les astro-cytomes pilocytiques).
Enfin, ce phénomène explique également pourquoi encas d’activation constitutive de la cascade de signalisation RAS-RAF-MEK-ERK en amont de BRAF, pas exemple encas de mutation de RAS, ces inhibiteurs de BRAF vont en se fixant sur une molécule de l’hétérodimère, potentialiser l’activation constitutive de la cascade de signalisation, responsable de la formation de carcinomes cutanés [36].
Le dabrafénib et le vémurafénib partagent de nom-breuses caractéristiques, dont leur activité clinique et leurtoxicité de classe. Pour le dabrafénib, cependant, il est rap-porté une moindre action inhibitrice sur C-RAF, et égalementune plus grande sélectivité pour BRAFV600E que pour BRAF nonmuté [37].
Les phases III de ces deux inhibiteurs de BRAF —vémurafénib à la dose recommandée de 960 mg ×2/jour et dabrafénib à la dose recommandée de 150 mg × 2/jour — dans le mélanome non résécable oumétastatique (stade IIIIc et IV) BRAFV600E muté ont montrépour ces 2 molécules un taux de réponse de 50 % contre5 % pour le groupe témoin traité par dacarbazine, avecune survie médiane sans progression repoussée à environ5 mois (gain de près de 3 mois par rapport au groupetémoin). Il était rapporté 18 % de carcinome cutané avec levémurafénib et 6 % carcinome cutané avec le dabrafénib etde rares cas de mélanomes [38,39].
Ces résultats bien qu’encourageant étaient toutefois àpondérer par le fait que la maladie ré-évoluait secondaire-ment malgré la poursuite du traitement, n’offrant donc pasune rémission prolongée.
Par la suite, d’autres études ont visé à définir la réponsedans d’autres cancers BRAFV600E mutés. Dans les leucémies àtricholeucocytes, les premières données rapportent un tauxde réponse supérieur à 90 % [40]. En revanche, le taux de réponse pour les cancers du poumon non à petite cellulesemble de même ordre que dans le mélanome, et de fac¸ondécevante, le taux de réponse rapporté dans les cancers colorectaux, les carcinomes papillaires thyroïdiens et les cholangiocarcinomes est beaucoup mois bon [41].
Concernant les tumeurs cérébrales, il n’y a pas d’étude ayant pu rapporter un taux de réponse, mais des cas cliniques ont rapporté des réponses [42—47].
Dans les histiocytoses, les premières données disponibles sont basées sur une publication de 8 cas de maladie d’Erdheim-Chester [48], et de 8 premiers enfants avechistiocytose langerhansienne réfractaire traitées pas vémurafénib suivis dans le registre français dont le premier casa été récemment publié [49]. Les taux de réponse étaient très bons, persistants dans tous les cas et seront à confirmer dans des études ultérieures.
Ces taux de réponse variables et les résistances secondaires au traitement ont généré de nombreuses études sur les mécanismes de résistance [50]. Les principaux mécanismes rapportés sont :
• l’activation ou la réactivation de la voie des MAPkinases par un autre mécanisme moléculaire que la mutation BRAFV600E (mutation somatique sur une autre protéine de la voie comme NRAS ou MEK, surexpression de BRAF, variant de splice de BRAF, expression de COT/MAP3K8) où l’association d’un inhibiteur de MEK à un inhibiteur de BRAF peut présenter un intérêt ;
• mutation somatique ou amplification d’un oncogène régulateur du cycle cellulaire (CCND1) ou dans une voie designalisation différente de la voie des MAPkinases (voiePI3K-AKT-mTOR) ;
• environnement tumoral hyper exprimant des facteurs de croissance (tel HGF).
Cette compréhension ouvre la voie à des combinaisons thérapeutiques telles l’association de 2 petites molécules inhibitrices ou l’association petite molécule inhibitrice etimmunothérapie [50].

Des études sont en cours avec le vémurafénib (AcSé-Vémurafenib NCT02304809) et le dabrafénib pour testerleur activité dans d’autres tumeurs malignes, en association avec d’autres thérapies ciblées compte tenu des bons résultats de l’association des inhibiteurs de BRAF et desinhibiteurs de MEK dans le mélanome [51,52], sur d’autres types de mutations BRAF, et avec des immunothérapies(www.clinicaltrials.gov). D’autres inhibiteurs spécifiques de BRAF tel l’encorafénib (LGX818) sont en cours de développement (www.clinicaltrials.gov) avec pour objectif un taux de réponse optimisé et une plus forte sélectivité pour la forme mutée de BRAF afin de diminuer les effets secondaires.
Les études déjà publiées ont permis d’avoir un regard sur la tolérance à court terme de ces traitements chez l’adulte. Les effets secondaires les plus fréquents étaient la fièvre, des maux de tête, des arthralgies, des réactions de photosensibilité, des éruptions cutanées, l’hyperkératose, leprurit, l’alopécie, la fatigue, la baisse d’appétit, les nausées et la diarrhée. Le plus souvent, ils étaient faciles à gérer par un traitement symptomatique, mais nécessitaient parfois une diminution de dose, une fenêtre thérapeutique ou plus rarement l’arrêt du traitement. La survenue de lésions cutanées cancéreuses sous traitement (carcinomes spinocellulaires, kératoacanthomes) ont été une surprise avant la compréhension des mécanismes décrits plus haut. Une surveillance dermatologique rapprochée permettait toujours l’exérèse précoce des lésions et la poursuite du traitement.
Des toxicités plus exceptionnelles ont été mises en avant. Ainsi, de rares atteintes oculaires, des perturbations pan-créatiques, hépatiques, un allongement du QT avec levémurafénib, des réactions d’hypersensibilités, ou une toxicité rénale ont pu être rapportées. Plus spécifiquement, une étude du dabrafénib sur des jeunes rats a mis en évidence une toxicité rénale tubulaire, entraînant potentiellement un risque rénal dans l’utilisation de ce traitement chez de jeunes enfants avant un an [53].
Ainsi, toute mise en route d’un traitement par inhibiteur de BRAF impose un examen dermatologique spécialisé, un contrôle du ionogramme avec la magnésémie, un ECG avec mesure du QTc, un bilan biologique hépatique, rénal, pancréatique. Par la suite, le bilan biologique se contrôle mensuellement, l’ECG est à répéter à 1 mois et après tout changement de posologie. L’examen dermatologique est à réaliser régulièrement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement avec excision systématique de toutes lésions cutanées douteuses.

Tableau1

Il se discute d’alléger la surveillance ORL et du scanner pulmonaire dans la population pédiatrique non concernée par ce type de carcinome.
Enfin, les patients doivent être avertis de la photo-sensibilité induite par le traitement, avec mise en place d’une stratégie de prévention optimale (écran total, stick, lunettes de soleil).

État des lieux sur l’utilisation des inhibiteurs spécifiques de BRAF en pédiatrie

L’enfant, ne pouvant être assimilé simplement à un adulte en miniature, présente des spécificités pharmacologiques ayant des conséquences sur la posologie des traitement [54].De plus, l’administration de thérapeutiques durant cette phase de croissance et de maturation de l’organisme peut s’associer à des effets secondaires imprévisibles par rapport aux adultes. Malgré des avancées récentes pour facilité les études pédiatriques [55], les contraintes éthiques et économiques expliquent le manque d’étude pédiatrique et que les prescriptions off-label (sans « AMM » pédiatrique)concernent une bonne moitié des médicaments utilisés en pédiatrie.

Les indications des BRAF inhibiteurs en pédiatrie sont essentiellement les tumeurs cérébrales et les histiocytoses langerhansiennes, ainsi que les formes pédiatriques de mélanomes et de carcinomes papillaires thyroïdiens. Pour ces 2 dernières pathologies qui surviennent le plus souvent chez le grand enfant/adolescent, la spécificité pédiatrique est moindre, à la fois compte tenu de l’âge au diagnostic et également des caractéristiques moléculaires comparables aux formes adultes. Les mélanomes, quasi inexistants avant12 ans, ont une incidence annuelle autour de 50 cas par an en France chez les adolescents [56], et cette incidence peut être estimée comme voisine pour les carcinomes papillaires thyroïdiens [57].
La spécificité pédiatrique concerne donc essentiellement les tumeurs cérébrales de l’enfant, et enfin les histiocytoses langerhansiennes dont les formes sévères réfractaires dites de haut-risques sont en très grande majorité associées à la mutation BRAFV600E et concernent les jeunes nourrissons.
Les tumeurs cérébrales sont les tumeurs solides les plus fréquentes en pédiatre et la cause la plus fréquente de décès lié au cancer chez l’enfant. Les résultats thérapeutiques globaux restent modestes, en partie expliqués par la diversité des sous-types de tumeurs, la barrière hémato-encéphalique qui protège les tumeurs du système nerveux central de l’exposition à de nombreux médicaments actifs, et enfin que la plupart des tumeurs cérébrales en pédiatrie sont dérivées de cellules d’origine gliale, cellule de soutien et de protection du système nerveux central, possédant donc un grand nombre de réponses adaptatives innées nécessaires pour éviter les effets des traitements [25]. L’efficacité des inhibiteurs de BRAF sur les métastases cérébrales de mélanome[58] a ainsi encouragé l’utilisation des inhibiteurs de BRAF dans les tumeurs cérébrales primitives BRAFV600E mutées.
Actuellement, il y a au moins quatre essais cliniques en cours sur les inhibiteurs spécifiques de BRAF dans les tumeurs pédiatriques BRAFV600E mutés (Tableau 1). L’étude NCT01677741, étudiant le dabrafénib permet d’inclure les principales indications pédiatriques des inhibiteurs de BRAF qui sont réfractaires à un traitement de première ligne, avec toutefois pour les histiocytoses langerhansiennes, l’absence de possibilité d’inclure les formes réfractaires de haut risque qui touchent les nourrissons de moins de 12 mois [49].Les premiers résultats, présentés à l’ASCO 2015 [59], ont montré qu’à l’issue de la phase 1 (n = 27, âge médian de9 ans [1—17 ans]), des doses recommandées pour la phase 2 ont pu être déterminées (4,5 mg/kg/jour après 12 ans et5,25 mg/kg/jour pour ≤ 12 ans) avec une tolérance acceptable. À ce stade préliminaire, des réponses complètes (RC)et réponses partielles (RP) étaient rapportées dans les histiocytoses langerhansiennes (RC 2/2), les gliomes de bas grade (RP 8/15) et haut grade (RC 3/8, RP 3/8) mais pas dans les 2 cas de tumeurs solides.
En attendant les résultats de ces études, des cas cliniques d’utilisation « off-label » de ces inhibiteurs de BRAF ont montré des résultats encourageants dans les tumeurs cérébrales et l’histiocytose langerhansienne (Tableau 2) [42—47,60].

Tableau2bis
L’autre élément positif à ce stade est l’absence de cas rapporté de lésions néoplasiques cutanées secondaires (carcinome spinocellulaire, mélanome) chez les enfants traités par inhibiteurs de BRAF, lésions qui pourtant chez l’adulte apparaissent dans un délai médian de 2,6 mois [61]. Ce risque, qui semble a priori plus faible chez l’enfant, sera à confirmer mais peut s’appuyer sur des données rapportant que les inhibiteurs de BRAF n’auraient pas d’effets cancérigènes directs mais potentialiserait des évènements mutationnels oncogéniques préexistants au niveaux des cellules de l’épiderme ayant cumulé une exposition aux carcinogènes environnementaux avec l’âge [36].

Conclusion

Le développement des thérapies ciblées antitumorales offre de nouvelles options thérapeutiques prometteuses mais également met face à de nouveaux défis cliniques en oncologie pédiatrie, tels que la détermination de la durée du traitement et la posologie pédiatrique dans des pathologies très différentes allant des histiocytoses langerhansiennes auxgliomes malins. En attendant des données de tolérance à long terme, un examen minutieux au cas par cas du rapport bénéfice/risque est obligatoire pour l’administration de ces thérapies ciblées et l’ouverture d’essais cliniques doit être priorisée pour l’administration de ces nouvelles thérapeutiques chez l’enfant.

Remerciements

Nous remercions la Société française de lutte contre les cancers de l’enfant et de l’adolescent (SFCE), la Fédération enfants et santé, l’Association histiocytose France, l’Association les 111 des Arts de Paris, et l’Association recherche et maladie hématologiques de l’enfant pour leur soutien dans la réalisation de cette étude.

Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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