Traitements du futur dans la prise en charge du cancer

Vers un traitement individualisé du cancer du sein

M. Campone : PU-PH, oncologue médical, service d’oncologie médicale, Institut de cancérologie de l’Ouest, site René Gauducheau, Nantes.

Introduction

Les chapitres précédents ont permis de faire un état des lieux de la prise en charge du cancer du sein à l’aube du XXIe siècle. Ainsi, la décision d’un traitement adjuvant de chimiothérapie, d’une thérapie anti-estrogénique ou d’une thérapie anti-HER2 repose sur des algorithmes qui sont cliniques et anatomopathologiques exclusivement [1]. Cependant, il s’agit d’une approche globalisée, qui s’applique au plus grand nombre, mais qui est prise en défaut aux deux extrémités de la courbe de Gauss. Une fraction de la population sera sous-traitée ou surtraitée ou encore présentera une toxicité importante. Il convient par conséquent de mieux individualiser les indications des traitements adjuvants. Si le siècle des Lumières a été le siècle des sciences et des idées, le XXIe siècle sera probablement le siècle de la médecine individualisée.

Concept de médecine individualisée

La médecine individualisée est une alliance entre le diagnostic et le traitement. Elle se définit comme la médecine qui administre le bon médicament pour la bonne cible tumorale, sans induire de toxicité inacceptable (figure 23.1).

fig23-1
Cette révolution est possible par la convergence de la biologie et de la révolution numérique avec sa capacité à générer et à analyser des ensembles de données : les « big data ». De nombreux experts estiment qu’un patient va générer plus d’1 milliard de données. Ces données sont diverses, volumineuses et hétérogènes ; elles regroupent des données biologiques (cellulaires et moléculaires), médicales classiques, d’imagerie, démographiques et environnementales. L’ensemble de ces données est nécessaire pour faire face à la complexité de la maladie (figure 23.2).

fig23-2
Pour cela, il convient de développer des outils diagnostiques qui permettent de déterminer la réponse d’un patient à une thérapie donnée et/ou de guider le choix du traitement, en identifiant celui qui sera le plus efficace. Il s’agit d’outils dits de prédiction.
Il est donc nécessaire de prendre en considération un certain nombre de paramètres de l’équation à travers les caractéristiques de :
• la tumeur ;
• l’individu ;
• l’environnement.
En établissant la carte d’identité de la tumeur, de l’individu et de son environnement, il devient possible de prédire pour un patient (figure 23.3) : l’efficacité et la toxicité d’un traitement ainsi que la probabilité de développer un cancer en fonction des caractéristiques de son environnement.
Cette carte d’identité est rendue possible en raison des progrès importants qui ont été réalisés dans la détermination des anomalies moléculaires (ADN, ARN, protéine, métabolisme…) par les nouvelles techniques dites des « omiques ».

fig23-3

Médecine individualisée et cancer du sein

Tout comme Monsieur Jourdain dans la pièce de Molière Le Malade imaginaire, nous faisions de la médecine individualisée bien avant que ne soit créée cette nouvelle discipline de la médecine !
Depuis la fin du XIXe siècle avec les travaux du chirurgien écossais Beatson, on sait que la croissance tumorale de certains cancers du sein est sous la dépendance des estrogènes.
Dans le milieu du XXe siècle, le récepteur aux estrogènes a été identifié, et le premier médicament dirigé contre cette cible a été développé : le tamoxifène. Puis, à la fin du siècle, ont été développées les anti-aromatases. Cette classe thérapeutique bloque la production des estrogènes à partir des androgènes en neutralisant l’enzyme qui permet leur conversion (aromatase).
Le récepteur aux estrogènes comme le récepteur à la progestérone ont été les premiers facteurs prédictifs de réponse aux traitements hormonaux.

Nouveaux algorithmes de décision pour décider du meilleur traitement adjuvant

Tout patient atteint d’un cancer doit bénéficier d’un avis émis lors d’une réunion pluridisciplinaire. La pluridisciplinarité correspond à la présence d’au moins trois spécialités de l’oncologie : chirurgie, oncologie médicale et radiothérapie. Elle repose sur le traitement locorégional et adjuvant. Comme nous l’avons vu à travers l’ensemble de cet ouvrage, les algorithmes de décision se fondent sur les données cliniques et pathologiques.
Aujourd’hui, les outils de la médecine personnalisée sont employés selon plusieurs axes pour :
• identifier les patientes qui doivent bénéficier de la chimiothérapie en situation adjuvante (après la chirurgie, prévenir le développement de métastases) ;
• prédire la réponse aux nouveaux médicaments ;
• identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et mettre au point de nouveaux médicaments.

Outils de calcul des risques de rechute

Outils mathématiques du calcul du risque de rechute : AO et NPI
Adjuvant ! Online (AO) et Nottingham Prognostic Index (NPI) permettraient d’estimer, en combinant ces différents critères entre eux, le pronostic de la patiente (AO et NPI) et le bénéfice d’un traitement adjuvant sur la survie (AO).
L’outil AO ne prend pas en compte certains facteurs pronostiques importants, tels que l’expression d’HER2. Les études de validation montrent que les estimations des taux de décès, toutes causes confondues, et du bénéfice attendu des traitements systémiques ne sont pas comparables d’un pays à l’autre. De même, pour certains sousgroupes de patientes, l’extrapolation n’est pas fiable, en particulier pour les femmes les plus jeunes (moins de 35 ans) et les plus âgées (plus de 65 ans).
L’index NPI permet de classer les patientes en six catégories pronostiques mais ne repose que sur trois facteurs histologiques (pT, pN, grade).

Outils de biologie moléculaire : Oncotype DX® et MammaPrint®
• Oncotype DX® quantifie l’expression de 21 gènes sur du tissu tumoral fixé et inclus en paraffine. Les gènes incluent principalement des gènes associés à la prolifération, à l’expression d’HER2, et récepteurs hormonaux. Le test donne une valeur de « risque de rechute ».
• MammaPrint® (signature génomique d’Amsterdam) permet l’analyse simultanée de l’expression de 70 gènes par puce à ADN à partir de tissu tumoral congelé. Cependant, aucun de ces deux outils n’a atteint un niveau de preuve suffisant pour être utilisé en routine, et ils font l’objet d’études prospectives pour valider leur valeur pronostique.

Prédire la réponse aux nouveaux médicaments
Identifier une cible thérapeutique pour un médicament donné, c’est définir la valeur prédictive de la cible à ce même médicament.
Concernant les facteurs prédictifs de la réponse aux traitements, nous ne disposons d’aucun facteur validé pour la chimiothérapie mais uniquement de facteurs prédictifs de la réponse à l’hormonothérapie et aux thérapies anti-HER2.

À propos d’autres cibles en cours d’exploration
La survenue d’un cancer du sein, comme tout cancer, est la résultante d’un long processus qui implique qu’au cours du temps les cellules cancéreuses vont acquérir des propriétés d’agressivité par des mécanismes de mutation, amplification, délétion de son génome (prolifération, résistance aux traitements) et interagir avec son environnement (invasion, dissémination). Les cellules cancéreuses sont alors capables de coloniser d’autres organes et de s’accroître.
Chacune de ces étapes est connue, et il a été identifié les protéines clefs de ce processus.

Mutation des gènes BCRA1/BCRA2
Dans une proportion de 5 % des cas, la survenue du cancer du sein est liée à une perte d’activité, par mutation de son gène, de protéines impliquées dans la réparation de l’ADN. Il s’agit des gènes BCRA1 et BCRA2. Les cellules cancéreuses qui portent ces mutations ne sont plus capables de se protéger d’autres mutations par incapacité à se réparer. Il existe au sein des cellules d’autres protéines qui possèdent des propriétés de réparation comme la protéine PARP.
Si une patiente présente une mutation du gène BCRA1 ou BCRA2, les inhibiteurs de PARP semblent démontrer leur grande efficacité. Les études cliniques sont en cours pour confirmer les résultats préliminaires.

Angiogenèse et protéine VEGF
Une des propriétés fondamentales dont dispose une tumeur est sa capacité à constituer un réseau de vaisseaux sanguins qui lui est indispensable pour s’accroître et se disséminer. Cette synthèse de nouveaux vaisseaux appelée angiogenèse est médiée par la protéine VEGF. Il existe actuellement un anticorps monoclonal, le bévacizumab, qui neutralise cette protéine détruisant ainsi ce réseau vasculaire.
Le bévacizumab [2] a démontré une certaine efficacité dans la prise en charge du cancer du sein métastatique en association avec la chimiothérapie (paclitaxel).

Protéine mTOR et cancers du sein RH positifs
Une autre propriété des cellules cancéreuses est de pouvoir survivre dans un milieu hostile et de pouvoir détourner, à son profit, toute la machinerie de synthèse des cellules normales. Elles mettent en place des circuits internes (voie de communication ou transduction du signal) qui vont court-circuiter les effets thérapeutiques des agents anti-estrogéniques. Il s’agit entre autres de la voie mTOR.
Le fait de bloquer cette protéine rétablit la sensibilité des tumeurs aux anti-aromatases. L’association exémestane (anti-aromatase) plus évérolimus (anti-mTOR) est actuellement une nouvelle arme utilisée dans la prise en charge du cancer du sein [3].

Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour mettre au point de nouveaux médicaments

Le cancer du sein est une maladie hétérogène qui définit plusieurs entités et qui se caractérise selon des données morphologiques, moléculaires et fonctionnelles. En d’autres termes, il n’existe pas un cancer du sein mais des cancers du sein.
En plus de la classification histologique ou morphologique, il existe une classification moléculaire [4, 5], qui définit deux sous-classes ER positives (luminale A et B) et trois sous-classes ER négatives (claudin-low, basal like, HER2 enrichi).
On note une certaine correspondance entre cette classification moléculaire et la « classification histologique ».
Certaines de ces anomalies moléculaires jouent un rôle clef dans l’initiation (voie oncogénique addictive) et dans la progression tumorale. Elles sont considérées comme des cibles thérapeutiques reconnues (ER, HER2) et potentielles (comme la voie PI3K/Akt/mTOR ou FGFR). Dans le contexte de la médecine personnalisée en oncologie, il convient d’identifier et de caractériser ces anomalies pour qu’elles puissent devenir des cibles thérapeutiques dans l’avenir. L’étude SAFIR 01 avait pour objectif principal de déterminer les anomalies moléculaires et leur fréquence dans une population de patientes présentant un cancer du sein métastatique non évolutif, à partir d’une biopsie d’un des sites métastatiques [6].
L’ADN tumoral était extrait du tissu tumoral obtenu par la biopsie et analysé.
Les anomalies les plus fréquemment décrites étaient des mutations de la protéine PI3K (25 %), amplification de CCDN1 (18 %), amplification de FGFR1 (12 %). D’autres anomalies étaient présentes mais avec une fréquence supérieure à 5 % : amplification de AKT2, MDM2, EGFR, IGFR1. Ainsi, 39 % de la population présentaient une cible pour une thérapeutique dédiée.

Conclusion

En moins de 100 ans, des progrès notables ont été réalisés, tant sur la connaissance des mécanismes responsables de la survenue d’un cancer du sein que sur l’arsenal thérapeutique. Dans l’avenir, plus de neuf cancers sur dix seront guéris en situation adjuvante. Les progrès technologiques avec des nouveaux outils informatiques combinés aux progrès dans le domaine de la biologie moléculaire nous permettent d’envisager de nouvelles avancées majeures : permettre de mieux identifier les patients qui bénéficieront des traitements, en leur évitant un surcroît de toxicité, et identifier de nouvelles cibles pour des nouveaux traitements. Il s’agit de la médecine individualisée.

© 2016, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

Vous venez de lire le chapitre 23 de l’ouvrage Cancer du Sein, coordonné par Jean-Marc Classe, Mario Campone, Céline Lefebvre-Lacoeuille et Sous l’égide du Collège national des gynécologues et obstétriciens français.

Références

 

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