Vie d’un médicament de la conception aux bonnes pratiques de fabrication

Il n’est plus question actuellement de mettre au point un nouveau médicament sans envisager sa fabrication par centaines de milliers d’unités pendant plusieurs années, d’où la nécessité d’aborder l’enseignement de la pharmacie galénique par un rappel des grandes règles de la conception des médicaments et par un commentaire détaillé des principes de bonnes pratiques de fabrication dont il faut tenir compte dès la conception.
Schématiquement, dans la vie d’un médicament, il y a deux temps : celui de la conception et celui de la fabrication.
La période de la conception aboutit à la réalisation d’un lot rigoureusement défi ni dont les unités sont soumises à divers essais cliniques. Ces derniers ayant permis de préciser les indications thérapeutiques, une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) est adressée à l’autorité ministérielle compétente. L’AMM obtenue, le fabricant peut aborder la période de fabrication industrielle.
Dans le premier temps, le galéniste, en collaboration étroite avec l’analyste, met tout en œuvre pour réaliser une formule de médicament, la meilleure possible dans l’état des connaissances scientifiques du moment. Dans le second temps, son objectif est de reproduire en quantité industrielle des médicaments conformes à la qualité du lot prototype qui a servi aux essais cliniques. Il le fait en appliquant les bonnes pratiques de fabrication (BPF) des médicaments. On a donc la chronologie suivante :

conception

 

 

Conception

Les composantes de la qualité d’un médicament sont très nombreuses. Tout au long de la mise au point d’un médicament nouveau, il y a des choix à faire en ce qui concerne la voie d’administration, la forme galénique, les excipients et les matériaux de conditionnement, le procédé de fabrication, les contrôles, les articles de conditionnement et les conditions de conservation. Ces choix ne peuvent être faits sans une connaissance aussi complète que possible du principe actif.
Dans l’industrie pharmaceutique, les travaux de formulation sont effectués dans les services de recherche et de développement galéniques en étroite relation avec les laboratoires de contrôle.

Connaissance du principe actif

Au point de départ de la formulation d’un nouveau médicament, il y a le principe actif, c’est-à-dire une substance dont l’activité thérapeutique a été établie et qui a fait l’objet de nombreuses études de la part des chimistes, des toxicologues et des pharmacologues. Le galéniste doit rassembler les observations qui peuvent lui être utiles. Il s’agit essentiellement des propriétés physicochimiques du principe actif et de tout ce qui concerne son devenir dans l’organisme ( tableau 1.1 ).

tableau1-1

Propriétés physiques
Parmi les propriétés physiques, la connaissance de la solubilité dans l’eau est essentielle car elle oriente le choix de la forme d’administration et joue un grand rôle dans la biodisponibilité. Il est de la plus grande importance de connaître la solubilité du principe actif dans l’eau à différents pH et de savoir comment il se partage en fonction du pH en présence de deux phases, l’une aqueuse et l’autre huileuse.

Propriétés chimiques
Les propriétés chimiques sont essentielles pour l’étude de la stabilité : il faut savoir comment le principe actif résiste aux variations de température et d’humidité et quelle peut être l’influence sur lui de l’oxygène de l’air et de la lumière. Il faut s’efforcer de connaître les produits de dégradation afin de pouvoir les identifier après les épreuves de stabilité du médicament terminées. Pour cela, le principe actif est soumis à des variations exagérées de température dans différentes conditions d’humidité et d’éclairage, en présence ou non d’oxygène, etc., de façon à obtenir des produits de dégradation en quantité suffi sante pour pouvoir les étudier et mettre au point des méthodes d’identification. Ces dernières permettent par la suite de suivre l’évolution de la formation des produits de dégradation dans des conditions normales de conservation et de fixer la durée limite d’utilisation du médicament.
Une étude chimique plus complète permet de prévoir les incompatibilités du principe actif avec les autres constituants du médicament et son comportement dans les milieux biologiques.

Devenir dans l’organisme
Les éléments concernant le sort du principe actif dans l’organisme sont fournis par le pharmacologue et complétés par le clinicien. Les études pharmacocinétiques préalables nous renseignent sur sa répartition et ses biotransformations dans l’organisme puis sur son élimination. Pour ce qui est de l’activité thérapeutique, nous devons nous efforcer d’en savoir le plus possible sur le lieu et sur le mécanisme de son action. Un élément essentiel est la marge thérapeutique, c’est-à-dire l’écart entre la dose thérapeutique et la dose pour laquelle apparaissent les effets secondaires ou toxiques. Enfin et surtout pour le galéniste, il faut chercher à savoir comment le principe actif peut pénétrer dans l’organisme : ce sont les études préalables de biodisponibilité qui vont le dire. L’idéal avant toute étude de formulation serait de connaître le profil optimal de biodisponibilité à réaliser. Une imprégnation prolongée à un taux déterminé dans l’organisme est souvent souhaitable, mais les pics de concentration sanguine ne sont pas systématiquement à éviter. Cela dépend du mode d’action de la substance active, de la possibilité de fixation par les tissus et du seuil de toxicité. La silhouette optimale peut varier d’un médicament à l’autre selon qu’il s’agit d’agonistes ou d’antagonistes, d’agents chimiothérapiques ou d’anticancéreux par exemple.

Formulation

L’énumération des propriétés du principe actif à connaître correspond à un idéal vers lequel il faut tendre mais qu’il est bien difficile d’atteindre pour de nombreux principes actifs. Les phénomènes qui régissent le passage et le devenir des principes actifs dans l’organisme sont maintenant largement explorés et doivent être pris en compte lors de la conception d’une nouvelle forme pharmaceutique.
Quoi qu’il en soit, c’est à partir des propriétés connues du principe actif que se font les choix successifs suivants au cours de la formulation d’un nouveau médicament.

Principe actif
Le principe actif peut exister sous plusieurs formes cristallines ou sous la forme de dérivés tels que sels, hydrates… Le choix se fait en fonction du mode d’administration et de considérations de stabilité, de solubilité et de biodisponibilité.

Voie d’administration
Le choix de la voie d’administration dépend :
• de la biodisponibilité du principe actif ;
• de la vitesse d’action désirée, de la durée du traitement et du nombre de prises par jour ;
• du type de malade, c’est-à-dire de son âge (nourrisson, enfant, adulte, personne âgée) et aussi de sa situation (debout ou alité, à domicile ou hospitalisé, traitement ambulatoire ou non).
La voie orale est la voie d’administration la plus normale. C’est celle qui est adoptée pour la plupart des principes actifs : les trois quarts des prescriptions concernent la voie orale.

Forme galénique
Le choix de la forme galénique découle de celui de la voie d’administration. Bien que l’éventail des possibilités ne cesse d’augmenter du fait des succès de la recherche galénique en ce domaine, on a presque toujours recours à un nombre limité de formes courantes. Dans la majorité des cas, on se limite à une ou deux alternatives ( tableau 1.2 ).

tableau1-2

Excipients
Pour les excipients, ce que le galéniste recherche avant tout, c’est l’inertie chimique et l’innocuité. Pour avoir le maximum de garanties, il cherche à n’utiliser que des produits de composition chimique connue et fixe avec rigueur les taux d’impuretés admissibles. Le choix s’oriente donc en priorité vers les excipients qui font l’objet d’une monographie à la Pharmacopée.
Quant aux précisions sur leurs propriétés physiques et mécaniques, des progrès ont été réalisés grâce aux nombreux chercheurs, industriels et surtout universitaires, qui se sont fixés comme objectif leur utilisation plus rationnelle. La liste des caractéristiques qui peuvent être chiffrées ne cesse de s’allonger : granulométrie, fluidité, compressibilité, pouvoir glissant, pouvoir anti-adhérent…
Le galéniste s’intéresse particulièrement à l’influence des excipients sur la biodisponibilité. Le choix judicieux d’excipients aux caractères bien définis permet de régler la vitesse de libération du principe actif. Cela est vrai pour les médicaments suivant les différentes voies d’administration.

Articles de conditionnement
Les articles de conditionnement jouent plusieurs rôles dont il faut tenir compte dans la mise au point d’un médicament. Le facteur le plus important pour la formulation est évidemment la nature du matériau qui sera au contact direct du médicament, c’est-à-dire celle de l’article de conditionnement primaire. Le choix s’oriente, ici encore, de préférence vers les matériaux dont une monographie existe à la Pharmacopée.
Il est de la plus grande importance de rappeler que les essais de conservation permettant de fixer la durée limite d’utilisation d’un médicament doivent être réalisés dans le conditionnement qui sera définitivement adopté.
Quant aux textes imprimés sur les articles de conditionnement, ils doivent être conçus pour éviter toute confusion et pour la meilleure utilisation du médicament par le malade.

Procédés de fabrication et de contrôle
Les procédés de fabrication doivent être choisis en fonction des objectifs à atteindre mais aussi du matériel utilisable. À chaque étape, les paramètres critiques, c’est-à-dire ceux dont les variations peuvent avoir une influence sur la qualité du médicament terminé, doivent être contrôlés par des moyens appropriés. Chaque option dans les procédés de fabrication et de contrôle est à fixer en tenant compte des répercussions éventuelles sur l’homogénéité des lots, sur la stabilité du médicament et sur la biodisponibilité du principe actif.

Autorisation de mise sur le marché Le dossier de demande d’AMM comprend quatre parties :
• pharmaceutique (galénique et analytique) ;
• toxicologique ;
• pharmacologique ;
• clinique.
Il doit être présenté au format européen « CTD » (common technical development) .
Le premier, le dossier pharmaceutique, a pour objectif de définir le médicament, de façon aussi précise et indiscutable que possible, à la fois par les conditions de fabrication et par les contrôles effectués sur les matières premières, en cours de production et sur le produit fini.
Il comprend, par conséquent, les éléments suivants :
• composition qualitative et quantitative ;
• description du procédé de fabrication ;
• contrôles des matières premières et des articles de conditionnement ;
• contrôles effectués sur les produits semi-finis ;
• contrôles des produits finis ;
• description des conditions de conservation et du mode d’administration.

Du fait que chaque médicament est un cas particulier, des explications doivent être données pour justifier les choix qui ont conduit à l’établissement de chacun de ces éléments. Toutes ces justifications reposent essentiellement sur les données des recherches antérieures faites sur le produit, dont en particulier les études galéniques et analytiques approfondies dites de préformulation, réalisées au cours de la période de conception. Au cours de ces études, il est tenu compte des recherches faites pour l’établissement des autres parties du dossier d’AMM (pharmacocinétique, biodisponibilité et marge thérapeutique) ainsi que des contraintes réglementaires, technologiques et économiques.
Un point très important est à retenir : les seuls véritables essais d’un médicament sont les essais cliniques qui, évidemment, ne peuvent être répétés en routine. Les essais sur l’homme sont effectués une fois pour toutes avec des unités du lot prototype, d’où l’importance de décrire ce dernier avec précision pour pouvoir le reproduire. En routine, c’est-à-dire sur chaque lot de fabrication, ce sont des essais de substitutions physicochimiques qui permettent de vérifier la qualité constante du médicament.

Vous venez de lire un extrait du chapitre 1 de l’abrégé de pharmacie : Pharmacie Galénique : Bonnes pratiques de fabrication des médicaments (10e édition)

© 2016, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

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Auteur(s): Alain Le Hir, Jean-Claude Chaumeil, Denis Brossard, Christine Charrueau, Sylvie Crauste-Manciet

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