Les traitements de la goutte ont-ils un bénéfice cardiovasculaire ?

La goutte s’associe très fréquemment à de nombreuses comorbidités, notamment cardiovasculaires, qui expliquent en grande partie l’augmentation de la mortalité observée au cours de cette maladie. De nombreuses études, mais pas toutes, ont suggéré que l’hyperuricémie et/ou la goutte étaient des facteurs de risque d’insuffisance coronarienne, d’insuffisance cardiaque et d’hypertension artérielle. C’est la raison pour laquelle la connaissance des effets cardiovasculaires des différents traitements de cette maladie est primordiale pour le clinicien. Parmi les hypouricémiants, c’est surtout l’allopurinol qui a été étudié. Deux études d’intervention ont démontré que cet inhibiteur de la xanthine oxydase pouvait améliorer l’insuffisance coronarienne et diminuer les chiffres de tension artérielle chez les adolescents obèses avec hyperuricémie. Par ailleurs, plusieurs études pharmaco-épidémiologiques ont suggéré que la prise d’allopurinol diminuait le risque d’infarctus du myocarde. En revanche, l’impact de l’allopurinol sur l’insuffisance cardiaque semble nul.

L’inflammation est un acteur important dans la genèse des lésions athéromateuses. Récemment, deux essais randomisés ont conclu que de petites doses de colchicine pouvaient diminuer l’incidence des événements cardiovasculaires majeurs dans une population de patients coronariens.

Introduction

La goutte entretient des relations complexes avec les comorbidités qui lui sont fréquemment associées. Ainsi, l’insuffisance cardiaque et l’insuffisance rénale participent toutes deux à l’élévation de l’uricémie du fait d’une diminution de l’excrétion urinaire de l’acide urique et de l’usage fréquent des diurétiques au cours de ces pathologies [28]. Par ailleurs, l’hyperuricémie pourrait être un facteur de risque de maladies cardiovasculaires, notamment insuffisance coronarienne et cardiaque, accidents vasculaires cérébraux mais aussi hypertension artérielle [28]. Il faut toutefois noter que ces données, issues d’études épidémiologiques pour la plupart, sont remises en question par d’autres travaux plus récents [15, 24, 33], ayant utilisé une randomisation mendélienne pour s’affranchir des biais de causalité rencontrés en épidémiologie classique.

Reste que la goutte est associée à un surcroît de mortalité d’origine cardiovasculaire [4, 26], en partie liée à ces comorbidités, peut-être aussi du fait de l’hyperuricémie [17] mais aussi de l’inflammation de bas grade qui caractérise cette maladie, indépendamment des accès aigus goutteux [25, 26].

La connaissance des effets cardiovasculaires des différents traitements de la goutte apparaît donc comme primordiale pour le clinicien.

Colchicine

La démonstration d’un bénéfice cardiovasculaire de la colchicine vient de deux études récentes randomisées, l’une conduite chez des patients coronariens stables [21], et l’autre chez des patients diabétiques ayant un stent [8].

La première étude a randomisé 532 patients ayant une maladie coronarienne stable, traités par aspirine et statine dans l’immense majorité des cas, de façon à recevoir ou non de petites doses de colchicine (0,5 mg par jour). Ces patients ont été suivis durant 3 années, à l’issue desquelles le critère principal de cet essai était recueilli : survenue d’un événement cardiovasculaire majeur, c’est-à-dire accident coronarien aigu, arrêt cardiorespiratoire ou accident ischémique cérébral. Ce premier critère est survenu chez 5,3 % des patients ayant reçu de la colchicine, et chez 16 % des patients de l’autre groupe (hazard ratio ou HR : 0,33 ; intervalle de confiance ou IC 95 % : 0,18–0,59) [21]. La diminution du risque d’événements cardiovasculaires majeurs observés dans cet essai est proche de celui rapporté lorsqu’un anti-agrégant plaquettaire est prescrit à des patients coronariens en prévention secondaire [21].

La seconde étude avait pour objectif d’évaluer l’efficacité de la colchicine sur le risque de nouvelle sténose coronarienne chez des patients diabétiques préalablement stentés, ce qui représente la complication la plus redoutée chez ces patients. Cet essai conduit en double aveugle a randomisé 196 patients en deux groupes : le premier recevait 1 mg journalier de colchicine, tandis que le deuxième prenait un placebo. À 6 mois, la fréquence des sténoses mises en évidence au cours d’une coronarographie était de 16 % dans le groupe colchicine et de 33 % dans le groupe témoin (odds ratio ou OR : 0,38 ; IC 95 % : 0,18–0,79) [8].

Les mécanismes par lesquels la colchicine pourrait avoir un effet cardioprotecteur demeurent hypothétiques. A été avancée comme explication sa capacité à diminuer l’inflammation systémique de bas grade [22] et surtout locale dont on sait qu’elle joue un rôle majeur dans la déstabilisation de la plaque athéromateuse, facteur causal de l’ischémie aiguë coronarienne [13, 14]. Cependant, il faut noter que les résultats issus de ces deux études récentes contrastent avec les données d’essais plus anciens qui n’étaient pas aussi convaincantes, selon les conclusions d’une méta-analyse récente [13, 14]. Enfin, la colchicine ne semble pas avoir d’effet bénéfique chez les patients insuffisants cardiaques [7].

Nous ne disposons que de peu d’études ayant évalué le bénéfice cardiovasculaire de la colchicine chez les patients goutteux [5, 32]. Aucune n’est randomisée ni contrôlée, et leur niveau de preuve est donc plus faible que celles précédemment citées. Grâce à la base de données américaine Electronic Medical Record, Salomon et al. ont évalué le risque d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral dans une cohorte de patients goutteux prenant (n = 501) ou non (n = 501) de la colchicine, sur une période de 16 mois. L’incidence des événements cardiovasculaires a été réduite de moitié dans le groupe de patients prenant la colchicine : 35,6/1000 patients-années versus 81,8/1000 patients-années (HR : 0,51 ; IC 95 % : 0,30–0,88). Enfin et surtout, la prise de colchicine a aussi été associée à une réduction majeure de la mortalité (HR : 0,55 ; IC 95 % : 0,35–0,85) [32]. L’ensemble de ces données, ajoutées à celles similaires rapportées dans une étude précédente [5], suggère donc que le traitement prophylactique prescrit par colchicine lors de l’initiation d’un hypouricémiant pourrait être cardioprotecteur.

Traitements hypouricémiants

Effets chez l’insuffisant coronarien

La plupart des études pharmaco-épidémiologiques qui ont évalué les effets cardiovasculaires de l’allopurinol [27] ont rapporté une diminution du risque d’infarctus du myocarde chez les patients traités par cet inhibiteur de la xanthine oxydase. Ainsi, les deux études transversales les plus récentes, ayant adopté la même méthodologie, ont rapporté une diminution du risque d’infarctus d’environ 30 % chez les patients traités par comparaison aux non traités [6, 12], chiffre proche de celui rapporté dans une étude prospective de cohorte danoise [18], mais non confirmé dans une cohorte américaine [16].

Les résultats de la seule étude randomisée et contrôlée conduite chez des patients coronariens stables ont confirmé le bénéfice cardiovasculaire de l’allopurinol observé dans les études épidémiologiques. En effet, dans cet essai en cross-over, l’allopurinol, à fortes doses (600 mg/jour) et donné pendant 6 semaines a amélioré de façon significative versus placebo les données électrocardiographiques recueillies lors d’un test d’effort [23]. Les mécanismes qui sous-tendent cet effet sont certainement multiples et sont peut-être indépendants de la diminution de l’uricémie. En effet, l’inhibition de la xanthine oxydase améliore la teneur intratissulaire en oxygène et diminue le stress oxydatif de l’endothélium vasculaire [23].

Il n’existe pas de données publiées robustes sur les effets cardiovasculaires du fébuxostat. Étonnamment, les deux essais pivots d’efficacité de phase 3 avaient mis en évidence une augmentation numérique du nombre d’événements cardiovasculaires chez les patients ayant reçu le fébuxostat par comparaison à ceux ayant reçu de petites doses d’allopurinol (300 mg/jour), sans toutefois de différence statistiquement significative [3, 30]. Cette différence de tolérance n’a d’ailleurs pas été rapportée dans l’essai CONFIRM, ayant randomisé 2269 patients avec l’un ou l’autre de ces deux inhibiteurs de la xanthine [2]. La seule étude randomisée dont l’objectif est de comparer la tolérance cardiovasculaire du fébuxostat avec celle de l’allopurinol est en cours [19].

Effets sur l’hypertension artérielle

Les effets hypotenseurs de l’allopurinol ont été décrits dans une population bien particulière, celle d’adolescents hyperuricémiques et hypertendus [10]. Dans les modèles animaux, l’élévation de l’uricémie précède l’élévation des chiffres diastoliques et systoliques selon deux phases qui se succèdent dans le temps. L’élévation de l’uricémie active rapidement le système rénine–angiotensine, à l’origine d’une vasoconstriction rénale et d’une diminution des taux circulants de monoxyde d’azote (NO). La diminution de l’uricémie durant cette phase permet la normalisation des chiffres tensionnels. Suit une deuxième phase au cours de laquelle l’hyperuricémie persistante génère une prolifération des cellules musculaires lisses et une athérosclérose. L’hypertension est alors dépendante de la natriurèse et n’est plus réversible [9].

C’est sur la base de ces constatations que Feig et al. ont conduit un essai en cross-over dans lequel des adolescents (n = 30 ; 11–17 ans) ayant une hypertension artérielle récente et une hyperuricémie ont reçu soit de l’allopurinol (400 mg/j) soit un placebo pendant 4 semaines. La diminution des chiffres systoliques (mmHg) était de − 6,9 (IC 95 % : − 4,5 à − 9,3) dans le groupe allopurinol et de − 2,0 (IC 95 % : 0,3 à − 4,3) (p = 0,009) dans le groupe placebo. Les chiffres diastoliques étaient de la même façon significativement abaissés chez les adolescents traités.

Afin de déterminer si l’effet hypotenseur observé était lié à l’abaissement de l’uricémie et/ou à l’inhibition de la xanthine oxydase, la même équipe a conduit secondairement un second essai à trois bras parallèles dans lequel une population similaire d’adolescents obèses, préhypertendus et hyperuricémiques (n = 60) ont reçu soit un uricosurique (probénicide, 1 g/jour), soit de l’allopurinol (400 mg/jour), soit un placebo pendant 2 mois. Les résultats de cet essai confirment l’effet anti-hypertenseur de l’allopurinol, qui était aussi observé avec l’uricosurique, ce qui démontre l’absence d’implication de la xanthine oxydase dans cette réduction des chiffres tensionnels [31].

Il faut souligner que nous ne disposons pas d’essais randomisés chez l’adulte. Quelques études pharmaco-épidémiologiques ont néanmoins rapporté une diminution, modeste, des chiffres tensionnels chez des adultes traités par allopurinol [1, 20, 29].

Effets sur l’insuffisance cardiaque

L’étude EXACT-HF, de très bonne méthodologie, répond à la question du bénéfice de l’allopurinol chez les patients ayant une insuffisance cardiaque (fraction d’éjection ≤ 40 %) et une hyperuricémie (≥ 95 mg/L). L’allopurinol, pris pendant 24 semaines à la posologie de 600 mg/jour, n’améliorait pas significativement les signes cliniques, la qualité de vie ou la fraction d’éjection comparativement au placebo [11].

Conclusions

L’ensemble de ces données laisse à penser que certains traitements classiques de la goutte, notamment allopurinol et colchicine, ont un intérêt chez l’adulte souffrant de maladie coronarienne. En revanche, l’allopurinol est dénué d’effet bénéfique chez l’insuffisant cardiaque. Il faut souligner que le nombre d’essais conduits dans ce domaine est peu important. Il faudra donc attendre les données issues d’essais de grande ampleur afin de conclure définitivement ou non quant à l’efficacité des traitements de la goutte le domaine cardiovasculaire.

Conflits d’intérêts

Le Pr Richette déclare les conflits d’intérêts suivants : interventions ponctuelles (laboratoires Ipsen Ménarini, Astra Zeneca).

Le Pr Bardin déclare les conflits d’intérêt suivants : essais cliniques (en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal : laboratoire Ardea Biosciences) ; interventions ponctuelles (rapports d’expertise : laboratoire Astra Zeneca) ; interventions ponctuelles (activités de conseil : laboratoires Ardea, Ipsen Ménarini, Novartis, Astella) ; versements substantiels au budget d’une institution dont vous êtes responsable (laboratoire Astra Zeneca).

Références

Vous venez de lire le chapitre 20 Les traitements de la goutte ont-ils un bénéfice cardiovasculaire ? de l’ouvrage  L’Actualité rhumatologique 2016

© 2016, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

auteurs de ce chapitre :

Pascal Richette
Professeur de rhumatologie, université Denis-Diderot, Paris VII, Chef de service, hôpital Lariboisière, Paris.

Thomas Bardin
Professeur de rhumatologie, université Denis-Diderot, Paris VII, Praticien hospitalier, hôpital Lariboisière, Paris.

Laissez un message

Auteur(s): Marcel-Francis Kahn, Thomas Bardin, Philippe Orcel, Frédéric Lioté, Philippe Dieudé, Pascal Richette, Martine Cohen-Solal

Partager:

Réagir à cet article