Une pathologie pouvant être responsable de déficience intellectuelle : le syndrome de l’X fragile

N’ayant pas pour objectif de faire un inventaire de toutes les maladies à déficience intellectuelle connues dans le monde de la médecine, les auteurs ont choisi de se focaliser sur l’une des affections les plus retrouvées et expertisées en consultation de génétique : le syndrome de l’X fragile.

Le syndrome de l’X fragile

Le syndrome du retard mental avec chromosome X fragile (au site dit FRAXA) est la cause de retard mental héréditaire la plus fréquente [Pandey et coll., 2004], avec une incidence estimée actuellement à 1 garçon sur 4 000. Ce syndrome est également responsable de retard mental plus modéré chez une fille sur 6 000 environ. La triade de Martin-Bell (du nom des auteurs qui ont décrit pour la première fois une famille où il y avait un retard intellectuel lié au chromosome X) comprend chez les hommes adultes atteints : une déficience mentale, la dysmorphie faciale (visage allongé et grandes oreilles décollées), une macro-orchidie. Chez l’enfant, il y a un périmètre crânien normal ou plutôt augmenté, des retards d’acquisition psychomoteurs, du langage et des troubles du comportement.

La génétique et la transmission du syndrome

La transmission du syndrome de l’X fragile présente des caractéristiques très particulières. D’une part, une proportion importante de femmes vectrices présentent un phénotype clinique, ce qui est inhabituel pour une maladie liée à l’X et suggère une transmission dominante. D’autre part, les études épidémiologiques ont montré une pénétrance incomplète chez les hommes, avec 20 % de transmetteurs ne présentant pas de signes cliniques. Ces hommes porteurs sains ont des filles cliniquement et cytogénétiquement normales, mais qui ont un risque élevé d’avoir des enfants atteints. Ainsi, les hommes porteurs sains observés dans les familles sont généralement des grands-pères d’enfants atteints. Mais on remarque que 15 à 30 % de ces hommes prémutés avec un phénotype normal développeront une maladie dégénérative.
L’anomalie génétique est une expansion instable qui peut augmenter de génération en génération (lors des transmissions maternelles).
En 1969 est décrite une fragilité du bras long du chromosome X. Ce point de fragilité est confirmé, c’est en Xq27.3. En 1991, le clonage moléculaire du locus X fragile a révélé un étonnant mécanisme de mutation instable responsable de la maladie et qui explique les caractéristiques de la transmission [Mandel, 1991]. Le gène FMR1 a à son extrémité 5′ un îlot CGG (normalement non méthylé chez l’homme et méthylé sur l’X inactivé chez la femme). L’anomalie moléculaire est une expansion instable de CGG. De 6 à 50 répétitions, ce sont des allèles « normaux ». L’instabilité existe autour de 50 répétitions. De 52 répétitions à 230, on parle de prémutation. De 230 à 1 000, il s’agit de mutation complète, les îlots CpG subissent un processus de méthylation, ce qui aboutit à l’absence de protéines qui associe un risque de retard mental de 100 % chez les hommes et de 60 % chez les femmes. Il n’a jamais été observé de passage direct d’un allèle normal à une mutation complète donc toutes les mères des sujets atteints sont au moins prémutées.

Les méthodes de diagnostic ou signes d’appel cliniques

Ce syndrome doit être évoqué chez les sujets ayant un retard mental inexpliqué sans microcéphalie et/ou des troubles du comportement.

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Avant, ce syndrome était révélé sur caryotype dans un milieu pauvre en acide folique. Aujourd’hui, cela est réalisé par une autre technique appelée Southern Blot.

 

La séquence de Pierre Robin et le syndrome de l’X fragile

L’incidence de la séquence de Pierre-Robin est d’environ 1/8 850 nouveau-nés en vie. Cette séquence est caractérisée par l’association d’une micrognathie, une glossoptose avec ou sans une fente palatine.
La séquence de Pierre-Robin est associée à de nombreux syndromes, incluant au minimum 10 syndromes monogéniques, trisomies 18, et des trisomies 11 partielles. La séquence est souvent rapportée chez des individus sans autres anomalies physiques, mais cela représenterait seulement un peu moins de la moitié des cas. Grâce à la chirurgie plastique pédiatrique, cette séquence peut être opérée tôt dans la vie de l’enfant.
L’enfant dont nous allons parler ci-dessous fait partie des rares enfants chez qui on a retrouvé l’association syndrome de l’X fragile et d’une séquence de Pierre Robin avec fente vélo-palatine. L’étude de la littérature retrouve deux articles décrivant des cas semblables.

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Les enfants atteints du syndrome de l’X fragile ont une hypotonie et cela pourrait faire diminuer les mouvements de la langue in utero. On peut donc penser que l’hypotonie avec la baisse des mouvements de la langue et la dysplasie des tissues pourraient être la cause des anomalies comme le microrétrognathie et la glossoptose vus chez quelques enfants atteints d’X fragile comme celui que nous allons décrire.

L’observation d’une famille

Prenons pour exemple l’enfant A., jumeau, né le 28 septembre 2003. Sa mère est âgée de 30 ans, deuxième geste (nombre de grossesses), troisième pare (nombre d’enfants).

Les éléments à savoir

■ la première grossesse a donné naissance à une fille en bonne santé ;
■ la deuxième grossesse, gémellaire bichoriale (2 chorions, chorion = une des enveloppes qui entoure le bébé) biamniotique (chaque bébé a son propre amnios) ;
■ un accouchement à 37 semaines d’aménorrhée par césarienne pour toxémie gravidique ;
■ naissance de A. : 

  • poids : 2 340 g, 
  • taille : 45 cm, 
  • périmètre crânien : 34 cm.

■ existence d’une fente vélo-palatine avec séquence de Pierre Robin : microrétrognathisme, glossoptose, pas d’autre anomalie ;
■ présence de pauses respiratoires avec désaturations nécessitant une surveillance par monitoring cardio-respiratoire. Intervention sur la fente palatine à 5 mois. Le chirurgien prescrit un caryotype ;
■ le résultat du caryotype : 46, XY, inv(6) (p21.2p12) = inversion paracentrique apparemment équilibrée motivant une consultation de génétique.

Glossoptose : mauvais positionnement de la langue, qui se retrouve à la verticale à l’arrière de la bouche, obstruant ainsi les voies respiratoires. Microrétrognathisme : petit menton et en arrière.

La première consultation de génétique

À 5 mois, le développement staturo-pondéral est toujours en décalage avec un poids de 5,140 kg (–2,5 DS), une taille de 60 cm (–2 DS), un périmètre crânien à 42 cm (–1 DS). Un reflux gastro-œsophagien est traité par des mesures posturales et polysilane. Il nécessite un scope à domicile.

Le poids, la taille et le périmètre crânien sont considérés normaux entre –2 et + 2 DS (DS : Déviation standard).

L’enquête familiale et la démarche génétique (figure 10.1)

L’examen clinique retrouve une micro-rétrognathie, des globes oculaires plutôt grands, une grande fontanelle, un front large, des oreilles pointues. Il a été noté des anomalies du tonus avec un bras gauche toujours rejeté en arrière, une ceinture scapulaire un peu bloquée et un cou incliné à droite en raison d’une rétraction sternocléido- mastoïdien droit. Enfin, A. présente une volumineuse hernie ombilicale.

Le caryotype réalisé chez A. a mis en évidence une inversion paracentrique qui est soit apparue de novo soit héritée d’un de ses deux parents, Monsieur et Madame C. Pour voir l’implication de l’inversion du chromosome 6 dans la pathologie malformative que présente A., le caryotype des parents est demandé. Il est également proposé une étude moléculaire pour rechercher une mutation de l’X (X fragile) chez la maman, Madame C.

La deuxième consultation de génétique

A. a alors 1 an.
Les résultats des examens réalisés sont donnés à la famille :
■ Madame C. a une formule chromosomique sans anomalie à 46 chromosomes ;
■ Monsieur C. a une formule chromosomique à 46 chromosomes : 46, XY, inv (6) (p21.2p12), c’est-à-dire qu’il y a la présence d’une anomalie de la structure portant sur le chromosome 6. Il s’agit d’une inversion paracentrique a priori équilibrée.
L’inversion paracentrique du chromosome 6 retrouvée chez A. a donc été transmise par son père qui n’a pas d’atteinte clinique ; il ne s’agit pas d’une évidence de pathogénicité.
Il a été précisé à Monsieur C. qu’il serait important d’avertir ses apparentés afin qu’ils réalisent un caryotype, la présence de cette inversion chez un sujet fait discuter la réalisation d’une amniocentèse en cas de grossesse.
Lors de la consultation, on apprend que A. n’a plus de surveillance par scope depuis l’âge de 8 mois. Actuellement, il n’a pas de langage, et est très colérique. Il n’a plus de reflux gastro-œsophagien. Il bénéficie d’une prise en charge de kinésithérapie deux fois par semaine, mais pas d’orthophonie. On nous informe également qu’un petit cousin de Madame C. (suivi dans une autre ville) est atteint du syndrome de l’X fragile. Madame C. a une prémutation au niveau du site FRAXA en Xq27.3 comportant 76 +/–2 répétitions CGG.
Un mois après, on a réalisé une prise de sang à A. pour rechercher une mutation du gène de l’X fragile. Madame et Monsieur C. ont difficilement vécu les annonces successives de la fente et de la particularité chromosomique, puis ce jour d’une possibilité de syndrome X fragile. Ils ont été vus par la psychologue pour les soutenir.
La troisième consultation de génétique

Le 24 novembre 2004, le résultat concernant le prélèvement de A. a été rendu. Il est alors âgé de 14 mois. Il est atteint du syndrome X fragile ; il a une mutation complète (figure 10.2).


Les parents de A. ont été très affectés par cette annonce : « Chaque fois que l’on est venu à l’hôpital, on nous a donné un coup de marteau, mais là, c’est le coup de massue » dit son père, la mère dit qu’elle ne s’y attendait pas car le fils atteint de sa cousine lui paraissait complètement en retard par rapport à son enfant. À 14 mois, A. est un petit garçon très tonique sans problème moteur qui présente surtout un retard de langage. Ce retard de langage est induit par deux pathologies différentes, la fente palatine et le syndrome X fragile. La fente palatine a été retrouvée chez quelques enfants ayant le syndrome de l’X fragile [Lachewicz, 1991 ; Loesch, 1992].
Il a été conseillé à Monsieur et Madame C. de mettre A. dans une structure adaptée comme un Centre d’action médicosocial précoce (CAMSP). Il a été envoyé dans un CAMSP proche de leur domicile.

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Auteur(s): Souria Aissaoui, Hanaa Aissaoui

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