Hypoglycémies chez les patients diabétiques

S. Halimi

Les hypoglycémies sont des complications aiguës inhérentes à la recherche d’un bon contrôle glycémique chez les diabétiques de type 1 puisque tous traités par insuline. Ces accidents métaboliques peuvent constituer un obstacle à l’atteinte de cet objectif, grandement altérer leur qualité de vie et les limiter dans leurs choix professionnels ou leurs loisirs. Les hypoglycémies peuvent entraîner chez eux des accidents graves, voire exceptionnellement des décès. La recherche offre aujourd’hui des solutions, comme de nouvelles insulines permettant de réduire la fréquence des hypoglycémies pour un même niveau glycémique atteint (HbA1c) et surtout des développements technologiques, capteurs utilisés seuls ou couplés aux pompes à insuline alertant le patient et/ou interrompant transitoirement la délivrance d’insuline. L’approche éducative reste néanmoins indispensable en ce domaine. Chez les diabétiques de type 2, les hypoglycémies surviennent chez les patients traités par insuline et posent le même type de problème. Pour les diabétiques de type 2 traités par sulfonylurées ou glinides, les hypoglycémies sont aujourd’hui mieux reconnues quant à leur fréquence et leur sévérité. Chez ces patients souvent âgés, un lien entre hypoglycémies sévères et surrisque de mortalité, en particulier cardiovasculaire, est aujourd’hui fortement suspecté. La question posée chez les diabétiques de type 2 ne recevant pas d’insuline est l’existence d’alternatives thérapeutiques, nouveaux antidiabétiques oraux ou injectables dont le coût est toutefois sensiblement plus élevé et en limite l’usage. D’une manière générale, la fréquence des hypoglycémies a longtemps été sous-estimée, surtout chez les diabétiques de type 2, et leur recherche systématique ainsi que leur prévention sont aujourd’hui un des fondements de nos choix d’objectifs et de traitement. Ceux-ci doivent tenir compte de la fragilité de chaque patient, de son risque hypoglycémique et donc aboutir à des objectifs individualisés sans négliger le rôle incontournable des mesures éducatives.

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Mots-clés : Hypoglycémies ; Diabète ; Insuline ; Sulfonylurées ; Glinides

Introduction

Les hypoglycémies représentent un enjeu majeur chez tous les diabétiques traités par insuline, sulfamides hypoglycémiants ou glinides. En effet chez les diabétiques de type 1 insulinodépendants, le risque d’hypoglycémies, surtout sévères, est considéré comme un obstacle à l’obtention d’un contrôle glycémique qui les mette à l’abri des complications de l’hyperglycémie chronique. C’est en même temps une entrave à une vie normale, en particulier chez les enfants et les adolescents [1, 2] . Longtemps, l’hypoglycémie a été perçue comme une complication quasi exclusive de l’insulinothérapie dans le diabète de type 1 (DT1) et le prix obligatoire à payer pour l’obtention d’un bon équilibre glycémique. En effet, dans les années 1990 l’étude d’intervention Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) dans le DT1 a mis en évidence une relation inverse entre le taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) et le risque d’hypoglycémies [3–9] . Les hypogly- cémies demeurent, pour la plupart des patients diabétiques de type 1, le principal handicap de la vie quotidienne lié au traite- ment de la maladie [9] . Pour les patients diabétiques de type 2, plus âgés, la question des hypoglycémies a longtemps été considérée comme assez marginale [10] . Plus récemment le risque hypoglycémique au cours du traitement intensif du diabète de type 2 a été à l’origine d’un débat sur l’évaluation du rapport bénéfice-risque du contrôle strict de la glycémie chez ces patients : réduction des complications micro- et macrovasculaires du diabète contre risque d’augmentation de la morbimortalité secondaire aux hypoglycémies [11–14] . Un débat animé s’est développé depuis plusieurs années sur l’existence ou non d’un lien de causalité entre hypoglycémie et morbimortalité cardiovasculaire dans les grandes études d’intervention Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE) et Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) [15, 16] .
Les hypoglycémies des diabétiques sont des événements iatrogènes mais elles se distinguent d’autres effets secondaires des médicaments (comme les allergies, la néphro- ou l’hépatotoxicité) par le fait qu’elles sont inhérentes à l’action du médicament lui-même : insuline ou anciens antidiabétiques oraux insulino sécréteurs. Elles ne sont donc jamais totalement évitables. Pour les patients non insulinotraités, le risque hypoglycémique est au cœur des controverses sur le choix entre les anciens insulino- sécréteurs exposant au risque d’hypoglycémie et les nouveaux antidiabétiques dénués de ce risque. Ce débat complexe doit égale- ment prendre en compte la puissance d’action hypoglycémiante des nouveaux antidiabétiques, leur effet sur le poids, leur éventuelle action spécifique sur le plan cardiovasculaire, leur sécurité à moyen et long terme et leur coût justifiant une évaluation médicoéconomique [17] .

Définitions cliniques et biologiques

Sur le plan biologique, la définition des hypoglycémies varie selon les sociétés savantes. Ces différences de définition rendent les études de prévalence des événements hypoglycémiques par- fois difficilement comparables [8] . Au plan clinique, les choses sont aussi délicates puisque la symptomatologie varie d’un individu à l’autre, selon la fréquence des hypoglycémies et selon l’âge des patients;

Définition la plus utilisée

La Société américaine du diabète (American Diabetes Association [ADA]) considère que toute valeur égale ou inférieure à 70 mg/dl (3,9 mmol/l) est une hypoglycémie chez un sujet diabétique [8] . Cette valeur est retenue pour deux raisons : c’est la limite inférieure de la glycémie normale mesurée à distance des repas chez un sujet non diabétique et c’est le seuil d’activation des mécanismes de contre-régulation activés par l’hypoglycémie [1, 8] . Cette valeur seuil est toutefois plus haute que celle nécessaire au déclenchement des symptômes d’hypoglycémies ou à l’altération des fonctions supérieures chez des sujets non diabétiques. Mais ces valeurs sont abaissées chez les sujets diabétiques qui pré- sentent des hypoglycémies récurrentes [1, 2, 8] . À l’inverse, chez des patients diabétiques mal équilibrés restés longtemps en hyper- glycémie, les valeurs de glycémie déclenchant des symptômes neurovégétatifs d’allure hypoglycémique sont souvent beaucoup plus élevées. On parle de pseudo hypoglycémies liées à une baisse rapide de la glycémie sans atteindre les seuils décrits plus haut.
La valeur de 70 mg/dl (3,9 mmol/l) a aussi été choisie pour laisser le temps au patient de prendre les mesures nécessaires pour prévenir une hypoglycémie symptomatique d’autant qu’il existe une imprécision relative des lecteurs de glycémie dans les valeurs basses [8]

Classification par sévérité (Tableau 1)

Il existe également une classification clinique des hypoglycémies distinguant les hypoglycémies sévères, les hypoglycémies documentées symptomatiques ou asymptomatiques, les hypoglycémies symptomatiques probables et les hypoglycémies relatives (Tableau 1). On insiste particulièrement sur les hypoglycémies sévères définies comme tout événement requérant l’assistance d’une tierce personne pour assurer le retour à un état neurologique et particulièrement à un état de conscience normal grâce à l’administration de glucides ou de glucagon, et ce même en l’absence de confirmation du taux de glycémie.

Mécanismes et symptomatologie clinique à l’état physiologique

Symptomatologie

La symptomatologie chez les patients diabétiques ne se distingue pas, a priori, de celle rencontrée chez des sujets non diabétiques : des signes liés à la neuroglucopénie (traduction d’un manque de glucose pour le cerveau) et ceux qualifiés d’adrénergiques ou de neurovégétatifs (réponse à l’hypoglycémie du système sympathique et parasympathique et sécrétion d’adrénaline par les surrénales) [1, 2, 8] . Les signes de neuroglucopénie se manifestent par une asthénie intense, des changements de l’humeur et/ou du comportement, une confusion, un état pseudoébrieux, une diplopie, des troubles psychomoteurs, voire pour des niveaux de glycémie plus bas, une comitialité et/ou un coma. Les manifestations adrénergiques se traduisent par des palpitations, des tremblements, un état d’anxiété, des sueurs, des céphalées. La sensation de faim a ses origines au niveau central comme périphérique. Avec la pâleur, les nausées, les bâillements, les picotements des extrémités, la piloérection (chaire de poule) et en partie la sudation, elle a une origine principalement cholinergique. Les signes d’alerte sont surtout d’ordre neurovégétatif mais ces symptômes peuvent être très amoindris chez des patients diabétiques âgés ou ayant un diabète ancien ou surtout chez les patients faisant des hypoglycémies à répétition. Les manifestations de neuroglucopénie sont alors en première ligne, encore faut-il que le patient arrive à les interpréter et soit capable de se resucrer [1, 18]

Mécanismes physiologiques de réponse hormonale à l’hypoglycémie

À l’état physiologique, une chute de la glycémie entraîne une diminution de l’insulinémie par réduction de la sécrétion d’insuline, une augmentation de sécrétion de glucagon, puis une riposte adrénergique (adrénaline et noradrénaline) [1, 2, 8] , enfin une augmentation de sécrétion du cortisol et de l’hormone de croissance. La baisse de l’insulinémie d’abord conduit à l’augmentation de la production hépatique (et rénale) de glucose et à une baisse de l’utilisation de glucose par les tissus périphériques insulinosensibles, en particulier les tissus musculaires et adipeux. Puis l’augmentation du glucagon stimule la glycogénolyse hépatique. Lorsque la glycémie atteint 55 mg/dl, l’insulinosécrétion est pratiquement totalement suspendue (insu- linémie < 3  U/ml [18 pmol/l], C-peptide < 0,6 ng/ml [0,2 nmol/l], et pro-insulinémie < 5,0 pmol/l) [1] . La troisième ligne est représentée par la sécrétion de noradrénaline et d’adrénaline qui stimulent la production de glucose endogène (foie et rein), la mobilisation des substrats de la néoglucogenèse (lactate, acides aminés et glycérol) et freinent la sécrétion d’insuline. Elle devient critique en cas de déficit de la réponse du glucagon à l’hypoglycémie. Contrairement à ce qui se passe pour la sécrétion d’insuline et de glucagon essentiellement régulée par le taux de glucose dans les cellules de l’îlot de Langerhans, la réponse adrénergique est régulée au niveau du système nerveux central. Toutes ces défenses peuvent être profondément altérées chez les diabétiques de type 1 et chez les diabétiques de type 2 ayant grande ancienneté d’évolution (i.e. dont la sécrétion d’insuline est extrêmement faible). L’insulinopénie s’accompagne en effet d’un défaut de la réponse du glucagon à l’hypoglycémie. On évoque le rôle paracrine de l’insuline sur la sécrétion de glucagon par les cellules alpha

Mécanismes et symptomatologie chez les patients diabétiques

Causes (Tableau 2)

Du fait de leur pharmacocinétique, les insulines et les antidiabétiques oraux qui agissent par une stimulation de l’insulinosécrétion non asservie à la glycémie (sulfonylurées et glinides) peuvent provoquer des phases d’hyperinsulinémie et conséquemment des accès d’hypoglycémie [19]. La détérioration des mécanismes physiologiques de défense, l’altération des symptômes d’alerte et en conséquence le défaut de réaction comportementale peuvent conduire à des hypoglycémies pro- fondes. Ainsi chez un sujet ayant un DT1 dont l’insulinosécrétion résiduelle est presque totalement tarie, les taux d’insuline circulante d’origine exogène ne diminuent pas tandis que la sécrétion de glucagon est insuffisante ou absente [1]. Ces deux premiers mécanismes de défense faisant défaut, une réponse adrénergique insuffisante devient alors le maillon critique à l’origine du très haut risque d’hypoglycémie iatrogène sévère. Ce défaut plus ou moins profond de réponse neurovégétative est à l’origine des hypoglycémies a- ou paucisymptomatiques. L’absence de symptômes multiplie par six le risque d’hypoglycémies très sévères (i.e., nécessitant l’aide d’une tierce personne).

Hypoglycémies asymptomatiques et leurs causes (Tableau 3)

Répétition des hypoglycémies

Le sommeil ou un exercice physique intense dans les heures précédentes peuvent réduire les symptômes neurovégétatifs d’hypoglycémie. De même, le fait d’avoir présenté récemment une hypoglycémie peut émousser la réponse adrénergique et induire ainsi un cercle vicieux facilitant la survenue de nouvelles hypoglycémies non ressenties [1, 2]. Les hypoglycémies qui suivent un effort important soutenu se produisent en général 6 à 15 heures après la fin de l’effort, volontiers la nuit. De plus le sommeil est un facteur qui réduit la réponse adrénergique et en diminue la perception. Le rôle de la répétition des épisodes d’hypoglycémies est bien étayé aujourd’hui et plusieurs équipes ont montré que l’absence de toute hypoglycémie pendant 2 à 3 semaines permet de faire réapparaître la perception clinique des hypoglycémies [20]. Il s’agit donc d’un trouble au moins en partie fonctionnel et réversible, mais qui peut dans certains cas s’avérer structurel et fixé. Toutefois, l’hypothèse longtemps avancée d’une responsabilité de la neuropathie autonome diabétique à l’origine du défaut de perception de l’hypoglycémie n’est plus actuellement retenue [21]. Depuis longtemps on considère l’hypothalamus comme le centre où sont intégrés les messages secondaires à la chute glycémique qui aboutissent à la réponse neuroendocrinienne. Des signaux via le thalamus peuvent venir contrecarrer la réponse hypothalamique. Le défaut de réponse adrénergique suite à la répétition d’hypoglycémies apparaît comme un phénomène à la fois adaptatif et mal adaptatif. Chez les patients diabétiques de type 1, dont les glycémies sont fréquemment basses, la tolérance cognitive (bon état de conscience et bonne réactivité comportementale) est très remarquable, témoignant d’un accroissement des capacités de transport intracérébrales du glucose. Mais l’abaissement du seuil de perception de l’hypoglycémie réduit considérablement la marge de sécurité pendant laquelle le patient peut réagir pour éviter le coma. De fait la perte de perception des hypoglycémies accroît le risque d’hypoglycémies sévères de 25 fois en cas de traitement insulinique intensif (in [8]) (Tableau 4).

Rôle de l’âge

Il faut insister sur le rôle du grand âge qui peut rendre le diagnostic particulièrement difficile. Les troubles cognitifs provoqués par les hypoglycémies sont parfois confondus avec ceux dus à une détérioration des fonctions supérieures liée à l’âge. De plus on sait aujourd’hui que la réponse adrénergique est émoussée chez les sujets âgés [18]. C’est pourquoi les hypoglycémies asymptomatiques sont particulièrement à craindre chez les sujets âgés, en raison des conséquences graves qu’elles peuvent entraîner : chutes traumatiques, accidents cardiovasculaires, séquelles neurologiques ou neuropsychologiques, auxquels il faut ajouter un surrisque de mortalité globale et de démence suspecté depuis quelques années [22–29].

Hypoglycémies chez les diabétiques de type 1

Fréquence des hypoglycémies chez les diabétiques de type 1

Dans les années 1990, l’étude d’intervention DCCT dans le DT1 a mis en évidence une relation inverse entre l’HbA 1c et le risque d’hypoglycémies [3]. Indépendamment de leur sévérité, leur fréquence est difficile à apprécier pour diverses raisons : outre la variabilité des critères biologiques et cliniques selon les études et les sociétés savantes, il faut insister sur la non-perception par les patients d’un nombre important d’entre elles et sur la sous-estimation d’appréciation rétrospective de la fréquence des hypoglycémies symptomatiques par les patients [8]. Les hypoglycémies sévères sont cependant mieux quantifiées dans la mesure où elles supposent l’intervention d’une tierce personne. Elles sur- viendraient au moins une à deux fois par an chez tous les patients DT1 (in [8] ). Mais ce chiffre est considéré par beaucoup d’experts et par l’entourage des patients comme très en dec ̧à de la réalité. Une étude internationale récente retient que trois quarts des patients DT1 ont rapporté la survenue dans les 12 derniers mois d’au moins un épisode hypoglycémique modéré par mois et pour 20 % un épisode quotidien, et en moyenne chaque patient a rapporté deux à trois hypoglycémies sévères par an [9, 19, 30, 31]. Cette même étude souligne que l’entourage des patients rap- porte en moyenne deux à trois fois plus d’hypoglycémies sévères que le patient lui-même [9]. Une étude observationnelle prospective française (DIALOG), menée chez 1509 patients DT1, retient que sur le dernier mois, 85,3 % de patients ont présenté au moins un épisode hypoglycémique (< 0,70 g/l) et 13,4% au moins un événement sévère, soit des milliers d’épisodes dans une vie [31]. Il convient de rappeler que dans un grand nombre d’études, le premier facteur de risque de présenter des hypoglycémies sévères, peu symptomatiques, est le fait d’avoir présenté précédemment plusieurs épisodes d’hypoglycémies sévères [8, 19, 30];

Hypoglycémies sévères

Hypoglycémies sévères nocturnes

Les formes nocturnes sévères sont fréquentes et constituent un enjeu majeur. Elles réveillent souvent les patients mais sont encore plus souvent non ressenties [32]. Elles sont redoutées par le patient comme par son entourage dont elles peuvent altérer sérieuse- ment la qualité de vie [8, 9]. Les personnes les plus à risque sont les patients visant un contrôle glycémique très strict avec une glycémie à jeun inférieure à 1,20 g/l ou à l’inverse les patients ayant un rythme de vie irrégulier et faisant peu ou pas de contrôles de glycémie capillaire et pas de contrôle au coucher. Chez les enfants et les adolescents dont le rythme de vie et l’activité physique sont à la fois très variables et peu programmables et dont l’alimentation peut être irrégulière, la question des hypoglycémies, y compris nocturnes, est une préoccupation importante et angoissante pour les parents [5].

Conséquences graves des hypoglycémies sévères

« Dead in bed syndrome »

Le dead in bed syndrome est une situation dramatique heureusement très exceptionnelle [32]. Il s’agit d’un décès survenu brutalement la nuit chez un jeune diabétique de type 1. En par- faite santé la veille, on le retrouve le matin « mort dans son lit », sans signe d’agitation, ni perte d’urines, ni sudation. Ces décès tragiques, sans témoin, ne retrouvent aucune cause plausible autre qu’un trouble du rythme cardiaque ventriculaire lié à un allongement de QT induit par l’hypoglycémie et survenant probablement sur un terrain génétiquement prédisposé. En somme il s’agirait d’un trouble potentiel révélé par à une hypoglycémie nocturne comme en témoignent quelques très rares enregistrements continus simultanés de la glycémie et du rythme cardiaque [33]. Ces accidents sont beaucoup moins observés aujourd’hui probablement depuis les progrès accomplis dans la prise en charge des jeunes patients DT1 [34].

Hypoglycémies et risque accru de décès

Les hypoglycémies sévères peuvent être fatales en dehors de ce très rare syndrome. Certains estiment que 4 à 10 % des décès des patients DT1 sont consécutifs à une hypoglycémie (in [8]). Les séquelles neurologiques ou cardiovasculaires des hypoglycémies sévères restent très exceptionnelles chez des sujets encore jeunes [34].

Hypoglycémies sévères et diabètes instables

Certains patients présentent une grande instabilité glycémique avec alternance d’épisodes d’hypoglycémies très sévères, pluriquotidiens et des poussées hyperglycémiques majeures. Il s’agit en général de DT1 de très longue ancienneté, sans aucune insulinosécrétion endogène résiduelle et présentant une très grande sensibilité à l’insuline. Ces diabètes instables peuvent provoquer une incapacité fonctionnelle sévère avec un pronostic à court ou moyen terme très défavorable. Ce contexte clinique peut amener à discuter l’indication d’une transplantation d’îlots de Langerhans [35, 36].

Risques professionnels et conduite automobile

Les hypoglycémies exposent à un surrisque d’accidents en particulier lors de la pratique de certains métiers nécessitant une parfaite vigilance et de la pratique de certains sports. Ceci est à l’origine de certaines limitations ou interdictions d’exercice professionnel, de réglementations strictes au sujet de la conduite de certains véhicules, d’obligations de déclarations pour des polices d’assurances, de mesures de précaution concernant la pratique de certains sports à risque ou en solitaire [34, 37] .

Conséquences cognitives et mnésiques des hypoglycémies à long terme

Les conséquences à long terme des hypoglycémies sévères et répétées, sur les fonctions supérieures, troubles mnésiques comme cognitifs, ont été très étudiées et font l’objet d’un débat qui remonte à l’introduction de l’insuline. Ces conséquences sont particulièrement redoutées chez les jeunes patients dont le développement cérébral est en cours. En revanche, les données épidémiologiques issues de l’étude DCCT suggèrent que chez les jeunes adultes atteints de DT1, les épisodes d’hypoglycémie sévère ne sont pas associés à un surrisque de déficit cognitif durant les 18 années de suivi jusqu’à l’âge de 45 ans en moyenne [3, 4, 38, 39].
Ceci confirme les résultats de travaux plus anciens [38].
En revanche depuis un peu plus d’une décennie, nous assis- tons à une diminution considérable de l’âge d’apparition du DT1 de l’enfant, avec une augmentation des cas survenant entre 1 à 6 ans [40]. Quelles peuvent être les conséquences des hypoglycémies sur la maturation cérébrale de ces très jeunes enfants ? La question est trop récente pour disposer de la réponse [40]. À l’inverse, les hypoglycémies pourraient avoir un effet plus marqué sur les fonctions supérieures des sujets âgés de plus de 70 ans.
D’une manière générale les hypoglycémies sont responsables d’une altération de la qualité de vie des personnes ayant un DT1 pour lesquelles elles représentent parfois un authentique handicap [1, 9]. Ces constats expliquent les espoirs fondés dans des avancées technologiques en mesure de réduire les risques d’hypoglycémies en particulier nocturnes. Nouvelles insulines [41] ayant de meilleures caractéristiques pharmacodynamiques mais d’un coût plus élevé, surtout capteurs mesurant la glycémie en continu et pompes à insuline couplées à ces capteurs susceptibles de fonctionner en « boucle semi-fermée » [42]. Ces progrès technologiques ne doivent cependant pas faire oublier le rôle majeur de l’éducation thérapeutique qui devrait être une priorité [43].

Hypoglycémies chez les patients diabétiques de type 2

Longtemps sous-estimées quant à leur fréquence et à leur gravité, les hypoglycémies chez les diabétiques de type 2 font aujourd’hui l’objet de très nombreuses études chez les patients traités par antidiabétiques oraux et/ou insuline. Trois éléments nouveaux ont nourri les discussions. D’abord l’existence d’un surrisque de mortalité lié, au moins statistiquement, aux hypoglycémies sévères dans l’étude ACCORD [44] , ensuite la mise sur le marché d’antidiabétiques oraux ou injectables n’exposant pas à un risque hypoglycémique mais étant beaucoup plus coûteux [17] , enfin la reconnaissance d’un effet délétère des épisodes hypogly- cémiques sur la qualité de vie [9] expliquant en partie l’inertie au renforcement thérapeutique chez les diabétiques de type 2 insulinotraités [45, 46].

Prévalence

La fréquence des hypoglycémies chez les diabétiques de type 2 est difficile à mesurer avec exactitude. Les épisodes de gravité modérée à moyenne et même les formes sévères resteront amplement ignorés tant que les soignants ne questionneront pas systématiquement les patients et leur entourage à ce propos. Ceci est bien illustré par les différences de prévalence enregistrées entre les études rétrospectives et les études prospectives allant systématiquement à la recherche de tout épisode hypoglycémique à l’aide de questionnaires dédiés [31] . Pour les patients sous sulfamides hypoglycémiants, les données sont convergentes. Dans une étude prospective observationnelle menée durant six mois en France, 34 % des patients recevant un sulfamide hypoglycémiant, en addition d’un traitement par metformine, avaient déclaré avoir présenté une hypoglycémie : dans 58 % des cas il s’agissait d’une hypoglycémie mineure, dans 30 % des cas d’une hypogly- cémie modérée mais dans 12 % des cas il s’agissait d’épisodes sévères ou très sévères [47]. Ces données rejoignent celles de l’UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) avec comme sulfamides hypoglycémiants l’ancien chlorpropamide (retiré du marché) et le glibenclamide [48]. Les événements hypoglycémiques seraient moins fréquents sous sulfamides de seconde génération (in [1]), quoiqu’il n’existe pas d’études face-face directement conçues pour soutenir cette affirmation. Les facteurs de risque retrouvés pour les hypoglycémies sévères sous sulfamide hypoglycémiant sont l’âge du patient, l’insuffisance rénale, l’ancienneté du diabète et le manque de formation des patients à la gestion de leur traitement, surtout en ce qui concerne l’alimentation et l’exercice physique [26] . Dans une étude en cours en France, GERODIAB, chez des sujets ayant un diabète de type 2 âgés de 70 ans et plus, sur une année, un tiers des patients a présenté au moins une hypoglycémie, 3,3 % des patients ont présenté une hypoglycémie sévère et près de 1 % (0,7 %) ont présenté un coma hypoglycémique [29] . Il importe cependant de noter que dans cette étude, environ la moitié des patients recevait de l’insuline. Une étude menée aux États-Unis sur un échantillon représentatif de l’ensemble des sujets hospitalisés dans les services d’urgence pour iatrogénie, âgés de 65 ans et plus, montre que la médiane d’âge est de 80 ans et qu’après les accidents liés aux anticoagulants, les hypoglycémies sous insuline sont la deuxième cause et les hypoglycémies sous sulfamides hypoglycémiants la quatrième cause d’admission, soit respectivement 13 000 et 10 000 séjours par an [49] . Dans l’étude britannique UK Hypoglycaemia Study Group, chez des diabétiques de type 2, la fréquence des hypoglycémies durant les deux premières années suivant l’instauration de l’insuline reste similaire à celle antérieurement enregistrée sous sulfamides hypoglycémiants, mais cette fréquence augmente après cinq années d’insulinothérapie [19]. Dans l’étude française DIALOG chez 2509 diabétiques de type 2 insulinotraités (âge moyen 66,3 ± 11,0 ans), dont un quart âgé de 75 ans ou plus, le suivi prospectif montre que 43,6 % des patients rapportent, sur un mois, au moins une hypoglycémie et 6,4 % au moins une hypoglycémie sévère [31].

Hypoglycémies : hospitalisations et coûts de santé

Les conséquences médicoéconomiques des hypoglycémies chez les diabétiques de type 2 sont aujourd’hui reconnues comme importantes. L’évaluation de ces coûts fait l’objet de très nombreuses études, mais demeure difficile puisqu’ils recouvrent le coût direct des prises en charge ambulatoires et des hospitalisations et les coûts indirects liés aux arrêts de travail et au manque de productivité ainsi que diverses autres dépenses. Aujourd’hui aux États-Unis, on compte plus de patients diabétiques hospitalisés pour hypoglycémie que pour déséquilibre hyperglycémique [50–54]. Ainsi parmi les 33 millions de bénéficiaires du système Medicare âgés de plus de 65 ans, entre 1999 et 2011, près de 280 000 patients ont été hospitalisés pour hyperglycémie contre plus de 400 000 pour hypoglycémie ; de plus, dans cette même étude, la fréquence des d’hypoglycémie était deux fois plus importante chez les patients âgés de plus de 75 ans et chez les patients les plus précaires [50–54]. Une autre étude menée sur près de 900 000 patients diabétiques hospitalisés aux États-Unis, dont un tiers âgé de plus de 65 ans, montre qu’un diabétique sur quatre est hospitalisé chaque année majoritairement pour des raisons sans relation avec le contrôle glycémique tandis que les hypoglycémies chez les diabétiques de type 2 représentent 23 % des motifs d’hospitalisation [50–54]. Le grand âge, la prise de sulfamides hypoglycémiants et la dégradation de la fonction rénale jouent un rôle déterminant. Si aux États-Unis les admissions pour hypoglycémie tendent à diminuer modestement depuis 2007, les taux d’hospitalisation restent élevés chez les bénéficiaires afro- américains de Medicare et chez les patients âgés de plus de 75 ans. Les admissions hospitalières pour hypoglycémie sont donc aujourd’hui reconnues comme fréquentes, coûteuses, touchant d’abord les sujets les plus vulnérables et les plus défavorisés. Aux États-Unis encore, le coût direct des hypoglycémies serait passé de 3,49 milliards de dollars en 2005 à 1,84 en 2009 [50–54]. Cette baisse pourrait être attribuée à une meilleure éducation thérapeutique des patients ou à l’usage des nouveaux traitements du diabète de type 2 à très faible risque hypoglycémique [50–54]. Toute- fois, d’autres données révisent largement ces coûts à la hausse avec 248 422 hospitalisations pour hypoglycémies chez des patients diabétiques de type 2, 1,9 million de journées d’hospitalisation pour un coût total de 12 milliards de dollars et 9274 décès attribuables aux hypoglycémies [50–54].

Causes des hypoglycémies chez les diabétiques de type 2

Les hypoglycémies chez les diabétiques de type 2 sont consécutives à trois des traitements couramment utilisés pour traiter l’hyperglycémie : les sulfamides hypoglycémiants (ou sulfonylurées), les glinides (le répaglinide seul présent de cette classe en Europe) et l’insuline. Tous les autres traitements antidiabétiques, oraux comme injectables, sont considérés comme ne pouvant pas entraîner des hypoglycémies en particulier sévères : metformine, inhibiteurs de l’alphaglucosidase, inhibiteurs de la DPP4 (gliptines), inhibiteurs des cotransporteurs Na/glucose de type 2 (SGLT2), et les antidiabétiques injectables agonistes du récepteur du GLP1. Bien sûr, si ces derniers sont associés aux médicaments pouvant entraîner des hypoglycémies (sulfamides hypoglycémiants, glinides et insuline), ils s’accompagnent alors d’un surrisque hypoglycémique [55].

Insuline

Pendant les premières années qui suivent la mise sous insuline, on considère que le risque hypoglycémique est le même que sous sulfamides hypoglycémiants [19] . En revanche, celui-ci s’accroît ensuite comme le montre cette même étude [19] et d’autres qui ont suivi comme DIALOG.

Sulfamides hypoglycémiants [26]

Les antidiabétiques oraux de la famille des sulfonylurées (et les glinides) ont pour mécanisme d’action de stimuler la sécrétion d’insuline quel que soit le niveau glycémique [47] . Ils provoquent une fermeture du canal potassique (K/ATP) qui entraîne l’ouverture des canaux calciques et la sécrétion d’insuline, et ce y compris pendant l’hypoglycémie. Au contraire chez le diabétique de type 2 traité par insuline, la survenue d’une hypoglycémie ouvre le canal K/ATP et bloque la sécrétion d’insuline endogène. C’est cette différence qui expliquerait que les gliptines puissent aggraver les hypoglycémies sous sulfamides mais pas celles sous insuline.
Les hypoglycémies sont consécutives à plusieurs causes, toutes traduisant une inadéquation entre le taux bas de glucose sanguin et le taux élevé d’insulinémie (d’origine endogène ou exogène) : surdosage médicamenteux, apports glucidiques alimentaires insuffisants ou retardés, effort physique intense et/ou non programmé, particulièrement à distance du repas. Des circonstances particulières accroissent le risque hypoglycémique : consommation d’alcool, insuffisance rénale, diabète par pancréatite chronique avec déficit en glucagon, insuffisance hépatocellulaire, prise concomitante de certains médicaments. En outre, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et les bêtabloquants ont été accusés de masquer certains symptômes d’alerte de l’hypoglycémie, mais le niveau de preuve est faible [8, 27]. Des médicaments peuvent accroître le risque d’hypoglycémies en augmentant les concentrations de sulfonylurées, comme ceux qui inhibent leur excrétion rénale (aspirine et allopurinol), les déplacent de leur lien à l’albumine (aspirine, warfarine, sulfamides antibactériens, triméthoprime et fibrates), ou encore ceux qui réduisent leur métabolisme (warfarine et inhibiteurs de la monoamine oxydase) [17, 27] . L’âge est le principal facteur de risque car il cumule plusieurs facteurs : le déclin de la fonction rénale, la polymédication, les apports alimentaires irréguliers ou insuffisants voire la dénutrition, les troubles cognitifs et mnésiques expliquant les erreurs de prise médicamenteuse [29, 55] . Dans la classe des sulfonylurées, on considère généralement le glibenclamide comme le plus puissant et par conséquent le plus à risque de générer des hypoglycémies, suivi du glipizide, du gliclazide et du glimépiride (in [1, 55] ). La durée prolongée et la sévérité potentielle des hypoglycémies sous sulfonylurées, ayant toutes une durée d’action prolongée, incitent à hospitaliser les patients au moins 48 heures même après interruption du traitement.

Répaglinide

Le répaglinide a une durée d’action relativement brève et un métabolisme extrarénal, il est souvent considéré pour cela comme à faible risque hypoglycémique. C’est pour ces raisons qu’on l’a privilégié chez des sujets à haut risque d’hypoglycémies, sujets âgés et/ou insuffisants rénaux [56]. On doit toutefois rappe- ler les résultats d’une méta-analyse portant sur des études qui comparaient plusieurs bithérapies entre elles (association de la metformine à un autre antidiabétique en dehors de l’insuline) à partir d’une HbA 1c similaire : le risque hypoglycémique a été trois plus élevé avec les glinides (nateglinide, répaglinide) qu’avec les sulfamides hypoglycémiants [57]. Certes dans plusieurs études de bithérapie associant répaglinide et metformine, les hypoglycémies ne seraient jamais sévères mais ces études portent sur de faibles effectifs de sujets âgés de moins de 60 ans. Il n’existe pas d’étude comparative face-face versus sulfonylurées. La recommandation d’utiliser le répaglinide ne repose donc que sur des données de pharmacocinétique et de pharmacodynamique. Le recours à cet antidiabétique reste privilégié par les néphrologues en cas d’insuffisance rénale surtout en dec ̧à de 30 ml/min de débit de filtration glomérulaire (DFG) jusqu’en dialyse [56]. Dans une étude menée en France parmi les sujets ayant présenté des hypoglycémies très sévères nécessitant le recours à une tierce personne ou l’hospitalisation, la proportion de patients recevant du répaglinide était identique à celle sous glibenclamide, mais les patients sous répaglinide étaient plus âgés et plus souvent insuffisants rénaux [58]. On doit donc retenir que sulfonylurées comme glinides exposent à un risque significatif d’hypoglycémies. Bien entendu le risque hypoglycémique sous insulinosécréteurs comme sous insuline est intimement lié à la capacité d’autogestion du traitement du diabète par le patient, voire par son entourage, c’est-à-dire à la qualité de l’éducation thérapeutique.

Hypoglycémies et risque cardiovasculaire du diabétique de type 2

Il s’agit d’une question de la plus haute importance qui fait l’objet de débats d’experts et de controverses médicales souvent très animés depuis près d’une décennie. On sait depuis l’étude UKPDS que le contrôle glycémique intensifié a un effet bénéfique important et incontesté sur les complications de microangio- pathie mais plus modeste et plus discuté sur la survenue des événements cardiovasculaires. Ce n’est que lors des analyses faites sur le suivi à 20 ans, soit longtemps après la prise en charge glycémique intensive précoce, qu’on a démontré significativement un bénéfice rémanent du bon contrôle des premières années de traitement [48, 59]. D’autres études ont montré une diminution significative de la morbimortalité cardiovasculaire grâce au contrôle optimisé de la pression artérielle et à l’abaissement du low density lipoprotein (LDL) cholestérol chez les diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire ou en prévention secondaire. Le bénéfice de l’aspirine n’a été en revanche démontré qu’en prévention secondaire [60]. Il persistait donc un doute quant à l’effet du contrôle glycémique rigoureux sur la réduction des événements cardiovasculaires chez des diabétiques de type 2 à très haut risque.

ACCORD, VADT et ADVANCE : origine du débat

Plusieurs grandes études ont été entreprises à cet effet, ACCORD, ADVANCE et VADT [11] . Leur principe général a été de comparer le taux de survenue des événements cardiovasculaires selon que les patients étaient soumis à contrôle glycémique strict, objectif HbA 1c à moins de 6 % dans ACCORD et VADT et à moins de 6,5 % dans ADVANCE ou moins rigoureux, dit « standard » avec une HbA 1c comprise entre 7,0 et 7,9 %. Il s’agissait de patients à très haut risque, âgés de 40 à 79 ans à l’entrée dans l’étude ACCORD, de plus de 55 ans dans ADVANCE et de plus de 41 ans dans VADT [11]. Au total ce sont 24 000 patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire qui furent assignés à un contrôle glycémique intensif ou standard. Le constat commun fut, dans les trois études, une absence de bénéfice cardiovasculaire mais une fréquence accrue d’hypoglycémies sévères dans le groupe recevant un traitement hypoglycémiant intensif. Ce n’est que dans l’étude ACCORD qu’a été enregistrée dans le bras « traitement intensif » une augmentation significative de 22 % de la mortalité, ce qui a conduit à l’arrêt de la stratégie de contrôle glycémique très strict après un peu plus de trois années de suivi [11, 12, 14, 15, 28]. Rappelons au préalable que la mortalité toute cause dans l’étude ACCORD a été la plus faible de toutes celles enregistrées dans l’ensemble des études de morbimortalité conduites chez des diabétiques de type 2. L’étude ACCORD a fait l’objet d’analyses spécifiques plus approfondies pour tenter de distinguer les possibles effets néfastes d’un strict contrôle glycémique de ceux possiblement attribuables aux hypoglycémies. En effet plusieurs explications ont été avancées pour expliquer la surmortalité du groupe traitement intensif de l’étude ACCORD : le simple hasard, la prise de poids et les hypoglycémies. La responsabilité des hypoglycémies sévères fut la plus suspectée d’autant que celles-ci avaient été trois fois plus nombreuses dans le bras traitement intensif que dans le bras traitement standard (in [8] ). Le comité d’adjudication n’a cependant réussi à retenir un rôle direct certain de l’hypoglycémie que pour un seul décès, un rôle probable pour trois et un rôle seulement pos- sible pour 38, soit au total seulement 10 % des décès enregistrés dans le bras traitement intensif rattachables à une hypoglycémie [14] . Les investigateurs suggèrent donc que l’hypoglycémie au moment du décès, faute d’avoir été mesurée dans les heures précédentes, n’était pas prouvée et que sa responsabilité directe restait donc spéculative. Reste que le taux annuel de mortalité a été plus élevé dans le groupe traitement intensif que dans le groupe traite- ment standard (1,3 %/an versus 1,0 % soit Hazard ratio [HR] 1,25, intervalle de confiance [IC] 95 % 1,03 à 1,52). Pour les responsables de cette étude, la surmortalité du bras traitement intensif ne peut être expliquée par les seules hypoglycémies. La grande majorité des décès, quel que soit le bras de l’étude, est survenue chez des sujets n’ayant pas présenté d’hypoglycémie. Si dans les trois études un épisode hypoglycémique sévère fut associé à une surmortalité, dans ACCORD les sujets ayant présenté une ou plu- sieurs hypoglycémies sévères ont eu un surrisque de décès (de 41 %) par rapport à ceux n’ayant pas eu d’hypoglycémie et ce pour les patients du bras traitement intensif comme pour ceux du bras traitement standard ( Fig. 1 ). Dans VADT, un épisode hypoglycémique sévère récent a été le meilleur prédicteur de décès dans les 90 jours suivants [11, 14] , tout comme dans ADVANCE où pourtant les hypoglycémies ont été beaucoup moins fréquentes [11] . Enfin, rappelons que si les hypoglycémies sévères survenues dans le bras traitement intensif ont été plus nombreuses que dans le bras standard, elles semblent avoir eu une moindre gravité au moins en termes de corrélation avec la mortalité cardiovasculaire. Ce phénomène retrouvé dans toutes les études d’intensification thérapeutique s’expliquerait par la « désensibilisation » adrénergique induite par la répétition des hypoglycémies. Ainsi, la corrélation entre hypoglycémies sévères et mortalité est plus élevée dans le bras traitement standard (Fig. 1). Dans l’étude ACCORD, la mortalité annuelle dans le bras traitement intensif a été de 2,8 % en cas d’hypoglycémies sévères (une ou plusieurs) contre 1,2 % en l’absence d’hypoglycémie sévère, alors que dans le bras traitement standard, les chiffres sont respectivement de 3,7 versus 1 % [12, 14]. Si l’incidence des hypoglycémies relevant d’une assistance médicale a été plus élevée dans le bras intensifié 3,14 versus 1,03 par an, le risque de décès fut plus élevé en cas d’hypoglycémie relevant d’une assistance dans le groupe traitement standard que dans le groupe traitement intensif. Enfin le degré de contrôle glycémique véritablement atteint joue un rôle clé, ainsi dans les deux groupes, le risque de faire une hypoglycémie nécessitant une assistance médicale a été plus élevé non pas chez les patients ayant une HbA 1c basse mais chez ceux ayant une HbA 1c très élevée. Il est donc plausible que les effets délétères des hypoglycémies soient plus marqués chez des patients habituellement les plus hyperglycémiques. Corroborant cette hypothèse, le risque de mortalité dans le groupe traitement intensif était d’autant plus élevé que la valeur de départ de l’HbA 1c était plus haute et qu’elle s’améliorait plus lentement durant les quatre premiers mois de traitement. La Figure 2 montre que le risque de décès dans les deux groupes est corrélé au moins bon contrôle glycémique et pour le groupe traitement intensif, il s’accroît au-delà de 7 % d’HbA 1c (Fig. 2) [14]. En pratique le sur risque de mortalité semble donc exister pour les patients ayant une HbA 1c supérieure à 8,5 % et chez ceux dont le taux d’HbA 1c ne diminue pas suffisamment dans les 4 à 12 premiers mois de l’intensification thérapeutique [10, 12, 14, 15, 28, 44].

Hypoglycémies sévères : cause de décès ou marqueur de fragilité

Les analyses post hoc ne peuvent répondre à la question du lien de causalité. Deux hypothèses non exclusives l’une de l’autre sont débattues. Les décès peuvent avoir été précé- dés d’hypoglycémies passées inaperçues responsables de troubles sévères du rythme cardiaque et/ou de troubles ioniques et/ou de processus inflammatoire [22–25] ou bien la répétition des hypoglycémies représente avant tout un simple marqueur de « vulnérabilité » quels que soient le niveau du contrôle glycémique ou la cause du décès [10, 13, 14].

Leçons à retenir (Fig. 1, 2)

Ce sont les suivantes :
• dans les trois études, les hypoglycémies ne sont pas l’apanage du contrôle glycémique strict ;
• le contrôle glycémique strict accroît le risque d’hypoglycémies sévères mais leurs conséquences semblent plus graves dans le bras traitement standard ;
• dans ACCORD, la surmortalité est corrélée statistiquement aux hypoglycémies sévères et non au contrôle strict de la glycémie ;
• la stratégie d’intensification thérapeutique extrême utilisée dans ACCORD serait plus en cause que par eux-mêmes les objectifs de normalisation des glycémies et de l’HbA 1c . Dans ADVANCE, les mêmes niveaux d’HbA 1c atteints ne se sont pas accompagnés de surmortalité ;
• dans aucune des trois études on n’a trouvé de lien entre HbA 1c basse ou contrôle strict et mortalité ;
• ajoutons que les effets délétères des hypoglycémies s’exercent plus en cas de mauvais contrôle glycémique précédent ou actuel. Avoir des HbA 1c élevées ne met pas à l’abri des hypoglycémies ni de leurs effets défavorables (Fig. 1) ;
• ACCORD, ADVANCE et VADT n’incitent pas à relâcher le contrôle glycémique chez tous les diabétiques de type 2 mais poussent à la prudence en cas de « fragilité » ;
• il n’existe pas de contradiction entre les données de l’UKPDS et celles de ces trois études dans la mesure où elles n’ont pas été entreprises dès la découverte du diabète chez des patients en prévention primaire comme dans l’UKPDS mais après en moyenne 8 à 10 ans d’ancienneté du diabète chez des patients à haut risque cardiovasculaire. On doit garder à l’esprit que les complications macrovasculaires ne sont pas les seules à menacer le diabétique [61].

 

Conséquences : individualisation des objectifs et traitements Statement American Diabetes Association (ADA)-European Association for the Study of Diabetes (EASD)

C’est pourquoi de futures études investiguant les effets du contrôle glycémique strict sur le risque cardiovasculaire des patients DT2 en utilisant des médicaments sans risque hypoglycémique comparativement à des traitements comportant un risque d’hypoglycémie devraient répondre à la question posée sur la responsabilité directe de l’hypoglycémie [17]. D’ores et déjà l’usage de ces thérapeutiques à très faible risque hypoglycémique chez des patients fragiles est fortement recommandable [62]. Enfin les résultats de ces grandes études, UKPDS, ACCORD, VADT et ADVANCE, ont conduit au principe d’individualisation des objectifs glycémiques et des moyens thérapeutiques, c’est-à-dire qu’il n’existe pas de cible unique convenant à tous les diabétiques de type 2 [62]. Il convient de prendre en compte l’âge du sujet, l’ancienneté du diabète, les comorbidités, le contexte global de la prise en charge, le risque d’hypoglycémie des traitements, leur tolérance, leur sécurité et leur coût ainsi que la volonté du patient [62]. Viser une HbA 1c à moins de 7 %, voire moins de 6,5 % peut être parfaitement légitime chez des patients en bonne santé, au contexte médical et social favorable et dont le diabète est peu ancien en ayant recours à des outils de traitement sans risque hypoglycémique. La cible sera relevée jusqu’à 7,5 %, voire 8 % parfois 9 % chez des personnes vulnérables et/ou dont le diabète est très ancien et/ou dont l’espérance de vie est courte. Le contrôle glycémique strict n’est donc pas remis en cause, le maintien de taux élevés d’HbA 1c est toujours jugé préjudiciable mais c’est également le cas de stratégies thérapeutiques agressives exposant des sujets fragiles à des hypoglycémies sévères [62].

Prévention des hypoglycémies

Cette prévention constitue donc un enjeu important dans les deux formes principales de diabète. Dans le DT1, on attend beaucoup de l’éducation thérapeutique éducative des patients, pour leur apprendre à les éviter, à les identifier et à les traiter. La pratique d’une épreuve de jeûne au cours de l’apprentissage de l’ « insulinothérapie fonctionnelle » peut y contribuer [63]. On espère aussi des progrès technologiques : nouvelles insulines, capteurs glycémiques fiables permettant un enregistrement continu de la glycémie et connexion de ces capteurs à une pompe à insuline fonctionnant en boucle semi-fermée puis fermée. Pour le diabète de type 2, l’approche éducative est tout aussi essentielle mais elle doit être précédée par l’établissement d’objectifs adaptés à chaque patient. L’usage des nouveaux antidiabétiques, oraux ou injectables, à très faible risque hypoglycémique est d’une aide considérable mais pose la question de leur sécurité à long terme (les données récentes rassurent [64]) et de leur coût. Pour l’insuline, le recours à de nouvelles présentations ou à de nouveaux analogues lents à risque hypoglycémique réduit et la possibilité d’utiliser de nouvelles associations thérapeutiques peuvent s’avérer opportuns. Mais il faut rappeler le rôle primordial de l’éducation thérapeutique sans laquelle les innovations les plus prometteuses peuvent être mises en échec.

Points essentiels

• Les hypoglycémies sont une conséquence inévitable de l’insulinothérapie aussi bien chez les patients diabétiques de type 1 que chez les patients diabétiques de type 2 avec des conséquences importantes sur la morbimortalité, sur la qualité de vie et sur les dépenses de santé.
• Les sulfamides hypoglycémiants sont aussi responsables d’hypoglycémies parfois sévères et prolongées.
• On reconnaît aujourd’hui les hypoglycémies sévères comme une des principales causes d’hospitalisations pour iatrogénie.
• Réduire la fréquence et la sévérité des hypoglycémies est un objectif important du traitement du diabète.
• De grandes études récentes établissent un lien entre hypoglycémies sévères et surmortalité chez les diabétiques de type 2, surtout fragiles et âgés. • Les dernières recommandations portant sur le traite- ment du diabète de type 2 prennent en compte le risque d’hypoglycémie dans le principe d’individualisation des objectifs et des traitements.
• De nouvelles insulines et surtout de nouveaux antidiabétiques oraux ou injectables permettent de réduire le risque hypoglycémique. Le recours à ces thérapeutiques doit être discuté chez tout sujet à risque hypoglycémique.
• L’éducation thérapeutique des patients vise à réduire le risque hypoglycémique et à apprendre à prévenir l’hypoglycémie ou à la traiter efficacement et précoce- ment.

Conclusion

Les hypoglycémies survenant chez les patients diabétiques traités par insuline ou par certains antidiabétiques oraux représentent aujourd’hui un problème de santé publique en raison de leur fréquence, de leurs conséquences médicales et de leurs coûts. Cette question est maintenant mieux reconnue, mais les formes sévères sont souvent les seules identifiées et prises en compte alors qu’elles ne représentent qu’une part minime [65]. Les recommandations sur le traitement du diabète portant sur les objectifs glycémiques et sur les moyens thérapeutiques doivent en tenir compte. Le recours à des médicaments sans ou à très faible risque hypoglycémique est à favoriser dès lors que leur sécurité, notamment cardiovasculaire, est assurée et si les moyens financiers le permettent. La formation médicale et l’éducation thérapeutique des patients doivent mettre systématiquement la question de l’hypoglycémie iatrogène au cœur de leurs programmes.

Déclaration d’intérêts : invitations, travaux, conférences rémunérés : Astra- Zeneca, BMS, Lilly, Novartis, Novo Nordisk, MSD, Sanofi, Boehringer Ingelheim, Janssen.

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