Allergies alimentaires : Problèmes actuels de sécurité alimentaire

Évaluation du risque : intérêt des seuils réactogènes

M. Drouet

L’appréciation du risque dans l’allergie alimentaire immédiate, situation où les réactions peuvent être sévères voire fatales, est basée sur l’évaluation des seuils réactogènes. Toutefois, le terme de « seuil réactogène » peut avoir des significations différentes selon les différents protagonistes. Pour le sujet allergique consommateur, l’intérêt est de connaître son propre seuil réactogène, c’est-à-dire la plus petite quantité d’aliment nécessaire pour déclencher une réaction allergique. Pour une population allergique, la notion de seuil réactogène pourrait être la plus petite quantité d’aliment susceptible de déclencher une réaction allergique chez la majorité des individus sensibilisés ou pour un pourcentage déterminé de cette population allergique. Pour l’industrie agro-alimentaire et les autorités de régulation, la notion de seuil pourrait correspondre à la quantité d’allergène potentiellement présente suite à une présence fortuite ou une contamination croisée dans la chaîne de production alimentaire, quantité mesurable par les techniques de détection actuellement disponibles.

Notion de seuil réactogène pour un individu

La connaissance de son propre seuil réactogène par un individu allergique présente un intérêt évident. Selon la valeur de ce seuil réactogène, il est possible de lui préciser s’il peut consommer les traces de cet aliment présentes dans les aliments pré-emballés, s’il existe un risque avec un écart de régime ou encore si le sujet est éligible à la mise en place d’une désensibilisation à cet aliment.
Le seuil individuel ou lowest observed adverse effect level (LOAEL ) ou minimal eliciting dose (MED ) est éminemment variable d’un individu à l’autre, ce qui signifi e que tous les individus allergiques à un même aliment ne présentent pas le même niveau de risque de réaction allergique. La connaissance du seuil réactogène individuel permet donc d’adapter la prise en charge du sujet.

Relation entre seuil réactogène individuel et sévérité de la réaction

Zhu et al. [1] ont montré par une analyse rétrospective de plusieurs travaux comportant des tests de provocation alimentaires que la relation entre seuil réactogène et sévérité de la réaction n’était pas si simple. Pour l’arachide, les résultats sont contradictoires. Ainsi, pour Wensing et al. [2] , il existe une corrélation entre le seuil réactogène et la sévérité de la réaction allergique, alors que pour Taylor et al. [3] et pour Zhu et al. [1] , cette corrélation ne se vérifie pas. Ces derniers auteurs montrent, grâce à la réunion de plusieurs publications concernant l’arachide, que les réactions sévères se produisent pour un seuil entre 100 et 1000 mg, alors que les réactions modérées et légères surviennent à des seuils plus élevés. L’étude de la corrélation entre seuil réactogène et sévérité de la réaction clinique serait en revanche plus concordante pour des aliments comme le lait de vache, l’œuf et le soja [1] .

Avantages du seuil réactogène

Autorisation de consommation des traces

Un individu qui ne réagit pas à des doses faibles d’un aliment peut consommer des traces de cet aliment dans les aliments manufacturés. L’étude MANOE (Maîtrise Allergène NutritiOn Enfant) a montré dans une population de 99 enfants allergiques à l’arachide qu’une dose cumulée de 25,5 mg de protéines d’arachide était bien tolérée par 71 enfants (71,7 %) et que la majorité de ceux tolérants cette faible dose pouvait consommer des traces d’arachide avec une parfaite innocuité (publication en cours).

Évaluation du risque d’un écart de régime

Un individu qui tolère une dose moyenne d’un aliment peut être rassuré à l’égard de possibles écarts de régime pouvant survenir dans la vie quotidienne, par exemple lors de repas pris en dehors du domicile (restaurant, amis…) où la maîtrise des allergènes alimentaires est parfois plus difficile. Ainsi, un individu allergique à l’arachide dont le seuil réactogène individuel se situe à 1000 mg (soit environ deux cacahuètes de taille moyenne) présente peu de risque avec un écart de régime involontaire, l’exposant peu vraisemblablement à consommer l’arachide au-delà de cette dose.

Outil de mise en place d’une désensibilisation alimentaire

Enfin, de nombreux auteurs utilisent le seuil réactogène d’un individu pour la mise en place d’une désensibilisation alimentaire . La dose de départ de la désensibilisation est calculée en fonction de la dose du seuil réactogène (souvent le dixième de cette dose seuil). Cette procédure permet d’initier en toute sécurité la désensibilisation.

Critiques du seuil réactogène

Les protocoles explorant le seuil réactogène dans la littérature sont souvent peu homogènes avec des doses administrées et des doses maximales variables, des délais entre chaque dose ingérée différents.
L’une des principales critiques concerne l’espacement des doses qui dans de nombreux protocoles est bref (20 à 30 minutes). Il a été montré que les petites doses réactogènes d’un aliment pouvaient induire une réaction allergique relativement tardive survenant dans un délai moyen de 55 minutes [4] . Dans le protocole MANOE où les doses d’arachide étaient ingérées toutes les 90 minutes, le délai moyen de survenue d’une réaction allergique était de 57 minutes, valeur très proche de celle trouvée par Blumchen et al. [4] .
Dans ces conditions de délai court entre chaque dose, les protocoles actuels avec espacement de 20 à 30 minutes ne permettent pas d’affirmer, en cas de réaction allergique après une dose donnée, si la réaction est imputable à la dernière dose ou à l’avant-dernière, voire à l’ensemble des doses cumulées précédentes. L’évaluation du seuil réactogène proprement dit peut ainsi s’avérer très imprécise.
Une autre critique concerne le défaut de reproductibilité de ce seuil réactogène chez un même individu, ce qui a été montré par Glauman et al. [5] . Mackie et al. [6] ont montré que le seuil de réactivité d’un patient allergique pouvait être influencé par la qualité des aliments consommés simultanément et en particulier la présence de matières grasses. Des aliments riches en matières grasses ingérés en même temps qu’un allergène entraînent une augmentation du seuil de réactivité en rapport avec une vidange gastrique plus rapide. La nature des aliments associés peut donc faire varier le seuil réactogène individuel. Cette variation du seuil réactogène individuel peut également être en relation avec l’association de cofacteurs type effort physique, stress, prise de médicament (aspirine, anti-inflammatoire notamment).

Notion de seuil réactogène pour une population

La notion de seuil réactogène peut être envisagée à l’échelle d’une population allergique à un aliment. L’ensemble des doses réactogènes individuelles peut être analysé de façon statistique afin de déterminer un pourcentage de patients réactifs. Le seuil réactogène ou dose déclenchante est appelée eliciting dose (ED) et nous utiliserons ce terme dans la suite du texte pour simplification. On peut ainsi déterminer l’ED-01, l’ED-05 ou l’ED-10.
L’ED-01 correspond à la plus petite dose déclenchante pour 1 % de la population allergique à cet aliment et donc à la plus petite dose tolérée par 99 % de cette même population. L’ED-05 correspond à la plus petite dose déclenchante pour 5 % de la population allergique à cet aliment et donc à la plus petite dose tolérée par 95 % de cette même population. L’ED-10 correspond à la plus petite dose déclenchante pour 10 % de la population allergique à cet aliment et donc à la plus petite dose tolérée par 90 % de cette même population.
Les valeurs d’ED-01, ED-05 et ED-10 sont des évaluations statistiques dérivées d’études cliniques dont les protocoles et donc les résultats peuvent être hétérogènes ( tableau 25.1 ) [7-15] . Il peut ainsi s’avérer difficile d’appliquer ces notions compte tenu de la diversité des résultats.
Il semble important de conforter ces données statistiques à la réalité clinique comme le proposent certaines études. Zurzolo et al. [16] proposent d’évaluer cliniquement ces notions de doses déclenchantes pour une population allergique à l’arachide par des tests de provocation avec une dose unique correspondant aux valeurs d’ED établies statistiquement. Par exemple pour l’arachide, si l’ED-05 est évaluée à 1,5 mg de protéine d’arachide, cet auteur propose d’effectuer une réintroduction d’une dose unique de 1,5 mg de protéine d’arachide à un ensemble de patients allergiques à l’arachide afin de confirmer cliniquement ces valeurs élaborées statistiquement.


Ces travaux sont en cours mais le principe est très intéressant et ce concept mériterait d’être élargi à de nombreux aliments. Le groupe de travail européen Europrevall considère également avec intérêt cette pratique [17] et souhaiterait une étude multicentrique basée sur cette méthodologie afin de valider un niveau tolérable de risque qui pourrait être utile à l’échelon d’une collectivité.

Notion de seuil réactogène pour l’industrie agro-alimentaire

L’industrie agro-alimentaire a l’obligation d’indiquer la présence certaine ou possible de 14 allergènes dits à déclaration obligatoire (ADO) depuis la directive européenne 2003/89/CE (pour 12 allergènes) complétée par la directive 2007/68/CE (ajout de deux allergènes).
Les 12 allergènes initiaux à déclaration obligatoire sont l’arachide, les fruits à coque, les céréales contenant du gluten, les laits de mammifères, l’œuf de poule, les poissons, les crustacés, la moutarde, les sulfites, le céleri, le soja, le sésame auxquels ont été ajoutés en 2007, le lupin et les mollusques.
La présence des allergènes est certaine quand l’aliment fait intégralement partie de la recette et, dans ce cas, l’allergène est mentionné au sein des ingrédients proprement dits. La présence des allergènes n’est que potentielle quand il s’agit d’une présence fortuite ou d’une contamination croisée. Cette situation correspond à une présence d’allergène involontaire due à une contamination sur une chaîne de production.
Au sein de la communauté européenne, en dehors des sulfites, les autorités de régulation n’ont pas précisé de valeurs seuils au-delà desquelles la mention de l’aliment allergène devait être indiquée. Ce défaut de valeurs seuils a généré ce que l’on désigne par le terme « étiquetage de précaution ». Sur les emballages, cet étiquetage de précaution se traduit par de nombreuses expressions : « traces possibles », « peut contenir des traces », « fabriqué dans un atelier contenant… ». La floraison de tous ces termes, loin de servir les patients allergiques, les empêche souvent à tort de consommer un grand nombre d’aliments, ce qui contribue à une diminution de la qualité de vie [18,19] .
Pour le gluten, la valeur seuil communément admise est celle qui a été retenue pour la maladie coeliaque à savoir 20 mg de gluten/kg d’aliment soit 2 mg pour 100 g d’aliment. Bien que l’allergie immunoglobulines E (IgE)-dépendante relève d’une physiopathologie différente de celle la maladie coeliaque, Hischenhuber et al. [20] ont montré que cette valeur pouvait être retenue pour établir la limite supérieure de sécurité applicable à une grande majorité des patients souffrant d’allergie au blé. Cette valeur semble en effet correspondre à un seuil peu réactif chez les patients avec allergie IgE-dépendante au blé. Pour les sulfites, le seuil retenu est de 10 mg/L pour un liquide et de 10 mg/kg pour un aliment solide. En Europe, il n’existe aucune recommandation pour les autres aliments à déclaration obligatoire.
En Australie et en Nouvelle-Zélande, des valeurs seuils sont fournies aux professionnels de l’industrie agro-alimentaire [21] . Ces valeurs ont été établies par un collège d’experts à partir des données de la littérature qui prenaient en compte le no-observed adverse effect level (NOAEL) et le LOAEL ainsi que les ED-01 et ED-05. Il s’agit du système voluntary incidental trace allergen labelling (VITAL) qui aboutit à des doses de référence allant de 0,03 mg de protéine pour l’œuf à 10 mg de protéine pour la crevette. Ces doses de référence sont donc éminemment variables selon les aliments et le tableau 25.2 exprime les doses retenues pour chacun des aliments. Ces doses de référence n’ont pu être établies pour des aliments comme le poisson et le céleri, faute de publications suffisantes comportant les paramètres de base (NOAEL, LOAEL, ED-01, ED-05).

Ces seuils de référence correspondent aux valeurs au-dessus desquelles l’industrie agro-alimentaire doit recourir à l’étiquetage de précaution pour informer le consommateur allergique. Le respect de ces seuils sous-entend que les méthodes de détection des allergènes dans les aliments manufacturés soient capables de détecter ces quantités dans les produits alimentaires. Les méthodes de détection sont quantitatives, pour les techniques enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa) qui peuvent doser les protéines allergéniques proprement dites, ou qualitatives pour les techniques polymerase chain reaction (PCR) qui détectent la présence d’acide désoxyribonucléique (ADN) en amont de la production de protéines [22] .

Alternative au test de provocation utilisé pour la détermination des valeurs seuils

Toutes les considérations à propos des seuils, qu’il s’agisse des seuils individuels, des seuils collectifs ou des seuils destinés à l’industrie agro-alimentaire, sont basées sur la pratique des tests de provocation qui comme leur nom l’indique provoque une réaction allergique qui peut être de sévérité variable. Même si la pratique de ces tests en milieu médicalisé et par des équipes entraînées garantit une sécurité maximale, certains auteurs s’intéressent à d’autres méthodes qui pourraient remplacer le seuil réactogène et prédire l’authenticité de la réaction allergique ainsi que sa sévérité. Ces autres moyens peuvent être cliniques ou biologiques.
Cliniquement, le test de réintroduction de faible dose d’allergène semble pouvoir remplacer le seuil réactogène au moins pour l’évaluation de la LOAEL et de la NOAEL. Cette pratique suggérée dès 2008 par Crevel et al. [17] a été appliquée dans le protocole MANOE chez des enfants allergiques au lait de vache, à l’œuf cuit et à l’arachide. Cette étude multicentrique (12 centres), nationale et prospective, a permis de démontrer une ED-05 à 1,2 mg et une ED-10 à 2,5 mg pour l’arachide (99 enfants inclus pour cet allergène ; publication en cours). Les résultats sont encore en cours d’évaluation pour l’œuf et le lait de vache.
Sur le plan biologique, certains auteurs utilisent le test d’activation des basophiles avec l’objectif de remplacer éventuellement le test de réintroduction. Certains résultats semblent prometteurs. Dans l’allergie à l’arachide, Santos et al. [23] montrent que l’activation des basophiles n’est pas corrélée à la sévérité, alors que le ratio activation des basophiles/IgE spécifiques de l’arachide est corrélé au risque de réaction sévère quand il est égal ou supérieur à 1,3. Ces mêmes auteurs associent une activation des basophiles supérieure à 84 % à une réaction survenant à de faibles doses d’arachide ( < 100 mg).
Pour l’allergie au blé de l’enfant, Nilsson et al. [24] montrent que la combinaison activation des basophiles mesurée par le « CD sens » supérieur à 150 (IgE blé supérieure à 20 KUA/L et IgE ω -5-gliadines supérieures à 0,1 KUA/L) permet de prédire la positivité du test de provocation pour 83 % des enfants allergiques.
Glaumann et al. [25] ont exploré 38 enfants qui présentaient une suspicion d’allergie à l’arachide. Dans ce groupe, l’allergie a été confirmée chez 25 enfants par provocation en double aveugle et infirmée chez 13 enfants. Pour les 13 enfants non allergiques, le test d’activation des basophiles était toujours négatif et les auteurs ont donc considéré que la valeur prédictive négative du test était bonne. Pour les 25 enfants avec allergie confirmée, le test d’activation du basophile était positif dans 92 % des cas.

Conclusions

L’évaluation du risque allergique en allergie alimentaire pour un individu ou une population d’individus passe par la réalisation de seuils réactogènes individuel et collectif.
Le seuil individuel est un outil précieux pour la prise en charge adaptée d’un patient allergique. Sa détermination permet en particulier d’adapter le régime alimentaire proposé.
Les seuils collectifs sont en revanche à ce jour probablement moins fi ables et donc moins exploitables. Ces données sur les seuils collectifs méritent d’être améliorées par l’adoption de protocoles plus standardisés quant aux doses et au délai séparant les doses.
Le projet de test de réintroduction à dose unique [16] pour vérifier les seuils déterminés pour les doses déclenchantes minimales (ED-01, ED-05 ou ED-10) est une proposition séduisante.
La réintroduction de faible dose d’aliment allergène est également intéressante pour l’évaluation des seuils réactogènes bas.
Enfin, il n’est peut-être pas utopique d’imaginer une époque proche où le test de provocation ne sera plus indispensable et où l’on pourra prédire avec une précision suffisante la positivité et peut-être même la sévérité d’une réaction allergique grâce à la biologie. Certaines études sont encourageantes concernant ces techniques qui seront certainement amenées à se développer dans les années à venir.

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Références

Vous venez de lire un extrait du chapitre 25 sur Problèmes actuels de sécurité alimentaire de l’ouvrage Allergies alimentaires

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Auteur(s): Jocelyne Just, Antoine Deschildre, Etienne Beaudouin

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