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Obésité et Diabète, le véritable rôle des perturbateurs endocriniens

Obésité et Diabète, le véritable rôle des perturbateurs endocriniens

Résumé

Les perturbateurs endocriniens environnementaux (PEE) sont des molécules naturelles ou chimiques capables d’interférer avec le système endocrinien, mais également de perturber les voies de signalisation du métabolisme glucidique et lipidique. Ils sont ubiquitaires dans notre environnement quotidien, et impliqués dans de nombreuses pathologies, parmi lesquelles des anomalies de l’axe reproducteur et les cancers hormono-dépendants (sein, testicule, prostate, colon). Chez l’homme, les accidents d’exposition ont montré un lien direct entre exposition à certains polluants organiques persistants et survenue d’un syndrome métabolique ou d’un diabète de type 2 (DT2) dans les années qui ont suivi des expositions aiguës. Ces données ont été confirmées à plus grande échelle, dans des études épidémiologiques longitudinales, qui ont mis en évidence des concentrations plus élevées de PEE chez les patients obèses et/ou atteints de DT2, notamment de polluants organiques persistants (POPs), qui doivent donc être considérés comme des facteurs de risque à part entière d’insulino-résistance. Leur participation dans l’épidémie d’obésité et de DT2 ne semble plus faire de doute, et son coût annuel a d’ailleurs été estimé à plus de 20 milliards d’euros par l’Union Européenne.

Mots-clés

  • Diabète de type 2;
  • obésité;
  • perturbateurs endocriniens;
  • polluants;
  • estrogènes;
  • programmation fœtale

Concept de perturbation endocrinienne

Depuis la fin du XIXe siècle, la révolution industrielle s’est accompagnée d’une utilisation croissante, et quasiment ubiquitaire, de produits chimiques, polluants ou non. De nombreux chercheurs ont établi des connexions entre exposition à des produits chimiques et des anomalies chez les animaux et chez l’homme, en particulier dans la région des Grands Lacs (États-Unis) fortement industrialisée [1]. Défini en juillet 1991, lors de la conférence de Wingspread (Wisconsin, États-Unis), le terme de perturbateur endocrinien environnemental (PEE ; ou EDC, pour endocrine-disrupting chemicals) [2;3]décrit actuellement toute substance chimique d’origine naturelle ou artificielle, étrangère à l’organisme, capable d’interférer avec le fonctionnement du système endocrinien et, ainsi, induire des effets délétères sur l’individu et/ou sa descendance, qu’il s’agisse de pathologies chroniques du développement, de la reproduction, de cancers hormono-dépendants, ou de pathologies métaboliques [4].

  • Plus de 90 000 composés anthropiques chimiques sont couramment utilisés, principalement dans l’industrie chimique et/ou phyto-sanitaire [3]. Parmi eux, les composés reconnus comme PEE constituent un groupe très hétérogène, au sein duquel on retrouve des solvants industriels et leurs déchets (polychlorobiphényles [PCB], dioxines), des plastiques (2,2’-bis-4-hydroxyphenyl-propane, ou bisphénol-A [BPA]), des plastifiants (phtalates), des pesticides (méthoxychlore, chlorpyrifos, dichlorodiphényltrichloroéthane [DDT]), des fungicides (vinclozoline), et des agents pharmacologiques (diéthylstilbestrol [Distilbène®, DES] ; mycotoxines, comme la zéaralénone). À ces produits synthétiques, s’ajoutent les substances naturelles retrouvées dans l’alimentation humaine comme additifs de l’alimentation animale (notamment les phyto-oestrogènes, les isoflavonoïdes et les lignanes contenus dans le soja, la luzerne, le lin…, comme la génistéine et le coumestrol). Ces produits sont largement répandus dans notre environnement quotidien, dans l’air, dans l’eau, dans les objets usuels, ainsi que dans la chaîne alimentaire en tant que contenant, cosmétiques, surfactants, conservateurs, retardateurs de flamme…, y compris dans l’alimentation pour les nouveau-nés et les enfants [2,4]. Les sources d’exposition sont diverses, et peuvent varier autant dans le temps que dans l’espace. Habituellement, les PEE sont dispersés dans l’air ou dans le sol où ils contaminent les nappes d’eau souterraines : les mélanges rejoignent ainsi la chaîne alimentaire vial’eau de boisson et le cycle alimentaire vers les animaux supérieurs. En général, ils ont une mauvaise solubilité dans l’eau, mais forte dans les graisses, conduisant ainsi à leur accumulation dans le système adipeux [4]. En effet, ces produits sont théoriquement métabolisés par le foie, impliquant leur oxydation par des enzymes de détoxification (principalement les cytochromes p450), puis glucurono- ou sulfo-conjugués, permettant leur élimination rénale ou entérale. Cependant, compte tenu des capacités limitées de détoxification hépatique et d’une longue demi-vie, ces produits vont être bioaccumulés pour plusieurs années dans le tissu adipeux compte tenu de leur caractère le plus souvent lipophile (c’est le cas, notamment, pour les pesticides organochlorés, les dioxines…) [3]. À l’inverse, d’autres PEE (comme le BPA) peuvent être métabolisés très rapidement, mais compte tenu de leur présence quasi-ubiquitaire dans l’environnement, leur exposition devient permanente et prolongée, et donc potentiellement dangereuse pour des populations plus fragiles, ou à des périodes clé du développement (femmes enceintes, enfants en bas âge) [4]. Il est d’ailleurs prouvé que l’ensemble de la population présente des taux faibles, mais détectables, de BPA, autant au niveau urinaire que sanguin et ce, dès la naissance [5].
  • Les cibles des PEE sont multiples. Si les premiers effets décrits concernaient essentiellement les gonades, la thyroïde et les surrénales [6], on sait actuellement que les PEE peuvent interférer avec tous les systèmes endocrines de l’organisme, mais également au niveau du système nerveux central, du système lymphoïde, du système cardiovasculaire et du tube digestif [4]. Par ailleurs, si la description initiale des PEE impliquait un mode d’action viades récepteurs hormonaux nucléaires aux stéroïdes (estrogènes, progestérone, androgènes, hormones thyroïdiennes, acide rétinoïque), il est reconnu actuellement que les modes d’action sont beaucoup plus complexes et peuvent faire intervenir des récepteurs membranaires, des récepteurs non nucléaires, des récepteurs orphelins (comme AhR [pour Aryl hydrocarbon Receptor], ou GPR30) et différentes voies de signalisation enzymatique [4]. Ainsi, la perturbation endocrinienne se caractérise, non pas par un effet toxique, mais plutôt par une modification du système endocrinien empêchant l’organisme d’interagir convenablement avec l’environnement, et donc susceptible d’entraîner un effet toxique en cas de modification des régulations homéostasiques.
  • Les mécanismes d’action des PEE sont, par ailleurs, complexes et non prévisibles [7,8], et n’entraînent habituellement pas une mort cellulaire immédiate. En effet, le concept toxicologique habituel est celui d’une relation linéaire entre dose et effet, ce qui a conduit à définir une dose journalière acceptable (ou DJA) qui doit garantir qu’une exposition chronique à un produit toxique est sans effet sur la santé humaine en deçà de ce seuil. Néanmoins, de multiples observations ont rapporté que les PEE étaient capables d’induire des anomalies à de très faibles doses, voire uniquement par leur présence, alors que, paradoxalement, ils peuvent n’avoir qu’un effet faible ou nul à forte dose. Certains PEE peuvent également avoir une activité selon une courbe en U ou en U inversé (également appelées courbes non monotoniques), ce qui est classiquement observé pour les hormones et les neurotransmetteurs [3,4,[9]; [10] ;  [11]].
  • Un autre point important à considérer est celui de l’âge à l’exposition. En effet, l’exposition d’un adulte à un PEE peut avoir des conséquences très différentes de celles observées chez le fœtus ou chez l’enfant. L’exemple le plus démonstratif a été apporté par la thalidomide, utilisée comme sédatif et anti-émétique chez les femmes enceintes entre 1957 et 1961, et qui détermine une phocomélie en cas d’administration entre le 20e et le 36e jour suivant la fécondation, même à de très faibles doses [12]. Ceci a conduit à la notion de fenêtre de vulnérabilité, retrouvée pour de multiples composés fœto-toxiques, notamment le DES, puissant estrogène de synthèse qui a été utilisé jusqu’en 1975 pour la prévention des fausses-couches, responsable de malformations du tractus génital féminin [13], mais aussi d’infertilité et de cancers hormono-dépendants chez les descendants, avec un effet transgénérationnel marqué [14, 15]. Plus récemment, il a été montré que l’exposition prénatale au DES était responsable de la survenue d’une obésité chez la souris, avec un phénotype similaire à celui observé chez les enfants en cas de retard de croissance intra-utérin marqué, qui présentent ensuite un rebond pondéral (catch up) résultant, à terme, en une obésité infantile. Ce concept n’est pas sans rappeler les travaux de David Barker, qui avait montré que des conditions environnementales délétères, comme un stress, une carence nutritionnelle ou un déséquilibre métabolique, dans certaines périodes critiques du développement (comme la période fœtale ou périnatale), étaient capables, tout en s’exprimant initialement sous la forme d’une hypotrophie fœtale, de déterminer à l’âge adulte la survenue d’une obésité, d’un syndrome métabolique et/ou d’un diabète de type 2 (DT2). C’est ce que l’on appelle la théorie de programmation fœtale (ou Developmental Origin of Health and Disease[DOHaD]), qui suppose l’existence d’une fenêtre de vulnérabilité aux PEE, variable selon le produit considéré et selon l’organe cible [16]. Ceci souligne également le délai possible entre l’exposition à un ou plusieurs PEE et sa répercussion clinique, latence qui peut aller jusqu’à plusieurs décennies.

Les points essentiels

  • La rapidité d’augmentation de prévalence de l’obésité et du diabète de type 2 (DT2) ne peut pas être expliquée uniquement par la suralimentation et le mode de vie sédentaire.
  • Les perturbateurs endocriniens environnementaux (PEE) sont des molécules naturelles ou chimiques capables d’interférer avec le système endocrinien, mais également de perturber les voies de signalisation du métabolisme glucidique et lipidique.
  • Les PEE regroupent de nombreuses substances, parmi lesquelles le bisphénol-A (BPA), les phtalates, et certaines molécules au contraire très lipophiles, pouvant être bioaccumulées dans le tissu adipeux (polluants organiques persistants [POPs], comme les insecticides organochlorés ou les dioxines).
  • L’exposition aux PEE, notamment au BPA, détermine, chez le rongeur, des anomalies de régulation de la sécrétion d’insuline associées à un véritable état d’insulino-résistance, élément clé dans la physiopathologie de l’obésité et du DT2.
  • Chez l’homme, il existe de nombreux arguments épidémiologiques en faveur d’un lien entre exposition à certains polluants (notamment les POPs) et survenue d’un syndrome métabolique ou d’un DT2.

Quels arguments épidémiologiques quant à un rôle des PEE dans l’obésité et le diabète de type 2 ?

  • Les prévalences respectives de l’obésité et du DT2 ne cessent d’augmenter à travers le monde, atteignant un taux sans précédent. La prévalence de l’obésité a ainsi doublé depuis le début des années 1980, et triplé dans la population pédiatrique. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) estime que 2 milliards d’humains seront obèses ou en surpoids en 2030 [17]. Au début des années 2000, l’OMS avait prédit qu’environ 300 millions de personnes seraient atteintes d’un DT2 à travers le monde en 2030 [18]. En 2013, la même organisation a finalement rapporté une prévalence de 347 millions de personnes diabétiques à travers le monde (dont plus de 90% de DT2) et, plus récemment, l’International Diabetes Federation(IDF/FID), un chiffre de 382 millions, ce qui correspond à une prévalence globale de 8,3% [19, 20]. Il existe de fortes disparités à travers le globe, mais l’augmentation de la prévalence du diabète est le plus souvent superposable à celle observée pour l’obésité.
  • Les raisons de cette augmentation si rapide de la prévalence de l’obésité et du DT2 restent complexes. L’existence d’une balance énergétique positive résultant d’une suralimentation, associée à un mode de vie de type sédentaire, sont évidemment les deux facteurs clé de l’installation d’une insulino-résistance, auxquels s’ajoute une prédisposition génétique [21,22]. Néanmoins, cette transition phénotypique, parfois comparée à une pandémie infectieuse, d’allure très rapide, ne peut pas être expliquée uniquement par une cause génétique. La production et l’utilisation de composants chimiques ayant drastiquement augmenté depuis la seconde guerre mondiale, quasi-parallèlement à l’épidémie d’obésité et de diabète, certains auteurs, comme Brian A. Neel et Robert M. Sargis pour le diabète [23], ou Paula F. Baillie-Hamilton pour l’obésité [24], ont suggéré que cette épidémie pourrait constituer un paradoxe du progrès apporté par l’industrialisation. Effectivement, de nombreux arguments tendent à confirmer un rôle plausible des facteurs d’environnement dans la genèse d’une insulino-résistance et d’un défaut de l’insulino-sécrétion, qui sont les mécanismes physiopathologiques du DT2. Cette notion a d’ailleurs été validée par le National Institute of Environmental Health Sciences(NIEHS) des États-Unis [25] et, plus récemment, par l’Union Européenne [26]. Il a ainsi été estimé qu’une exposition chronique à certains composés chimiques était responsable d’une augmentation d’incidence de l’obésité et du diabète, et donc des coûts de santé, allant de 18 à 29 milliards d’euros chaque année [26], avec une alerte, notamment, sur le rôle d’une exposition prénatale au BPA qui serait directement responsable de plus de 42 000 cas d’obésité infantile, avec un surcoût annuel de prise en charge pour les systèmes de santé de 1,54 milliard d’euros [26].
  • Les observations les plus illustratives et certaines d’un rôle d’une exposition aux PEE concernent la survenue d’un DT2, et correspondent à des expositions aiguës accidentelles à des fortes doses de polluants organiques persistants (POPs).

– Ce fut principalement le cas de la dioxine après l’accident de Seveso, en Italie (sur-incidence de DT2, en particulier chez les femmes exposées) [27], et parmi les vétérans de la guerre du Vietnam exposés à l’agent Orange (risque relatif de développer un DT2 de 1,5 [intervalles de confiance à 95%, IC 95% : 1,2-2,0] en cas d’exposition à la 2,3,7,7-tetrachlorodibenzo-p-dioxine [TCDD]) [28].

– Des observations similaires ont été réalisées à Taïwan après consommation d’huile culinaire contaminée par des PCBs, des dioxines et des furanes (accident de Yucheng) avec une prévalence augmentée de DT2, principalement chez les femmes exposées (odds ratio [OR] = 2,1 [IC 95% : 1,1-4,5]) [29].

Néanmoins, toutes ces observations correspondent à des expositions à des doses très importantes, toutes ponctuelles, dans des populations particulières, et ne peuvent expliquer à elles seules l’épidémie d’obésité et de DT2 observée dans le reste du monde.

  • Les études épidémiologiques cas-témoins réalisées dans les régions les plus polluées, ou les plus exposées aux PEE, soulèvent d’autres problèmes d’interprétation, notamment ceux du choix des populations contrôles. Ainsi, plusieurs observations ont rapporté une sur-incidence d’obésité ou de diabète en cas d’ingestion régulière par l’alimentation (viales eaux de boisson et les poissons, principalement) de POPs (notamment des pesticides organochlorés, ou des métabolites du DDT) en Scandinavie, ou dans la région des Grands Lacs aux États-Unis. Néanmoins, il n’est pas impossible que le régime alimentaire constitue un facteur de confusion majeur dans ces études, l’ensemble de la population étant finalement quotidiennement exposée par son alimentation et/ou les eaux de boissons à des quantités variables de PEE [30].

 

  • Les arguments épidémiologiques les plus formels entre exposition aux PEE et survenue d’une obésité et/ou d’un DT2 proviennent donc certainement du programme américain US National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES), débuté en 1960, et dont l’objectif initial était de déterminer l’état de santé et le statut nutritionnel de la population américaine à partir d’un échantillon représentatif d’enfants et d’adultes. Depuis 1999, tous les 2 ans, ce programme a ajouté de manière systématique la recherche dans le sang et les urines d’un certain nombre de composés chimiques, et a pu montrer que la plupart des participants avaient des taux sanguins et/ou urinaires détectables de plusieurs PEE, en particulier de BPA, et que l’existence d’un diabète était fortement corrélée avec une exposition aux PCBs, aux dioxines, au p,p’-DDE (un métabolite du DDT), aux phtalates, et au BPA (avec un OR atteignant 2,74 [IC 95% : 1,44-5,23]) après ajustement pour l’âge, le sexe, l’origine ethnique, et l’indice de masse corporelle (IMC) [31,32]. Plus récemment, il a été également montré une corrélation positive entre exposition préalable au BPA et au butyl-phtalate et la survenue d’un DT2 dans la Nurses’ Health Study(NHS, et NHSII) après ajustement pour l’IMC [33].
  • Néanmoins, il faut garder en mémoire qu’association ne signifie pas causalité certaine, et que la majorité des études épidémiologiques se sont concentrées sur l’effet d’un seul composé chimique dosé à un instant donné, et non sur l’effet du mélange auquel nous sommes quotidiennement et chroniquement exposés. Par ailleurs, l’association entre exposition aux PEE et survenue d’un diabète pourrait être aussi une association fortuite due à l’excès de tissu adipeux, où sont stockés la plupart des PEE, ou due à la consommation de produits contenant davantage de PEE (comme les canettes de soda) chez des patients ayant une alimentation mal équilibrée. De manière intéressante, les corrélations entre exposition aux PEE et survenue d’un DT2 sont d’autant plus fortes chez les personnes en surpoids ou obèses, suggérant que les PEE pourraient jouer un effet synergique avec l’augmentation pondérale sur le déterminisme du diabète [34]. Cette notion est d’autant plus intéressante que tous les individus en surpoids ou obèses ne développent pas de manière systématique une insulino-résistance, et donc un DT2…

Quels arguments expérimentaux quant à un rôle des PEE dans l’obésité et le diabète de type 2 ?

Le rôle des estrogènes et de leurs récepteurs classiques et non classiques dans le métabolisme énergétique et les fonctions de la cellule β-pancréatique a fait récemment l’objet d’une revue détaillée [35]. Les estrogènes permettent de diminuer l’apoptose des cellules β-pancréatiques et d’augmenter la synthèse et la libération d’insuline glucose-dépendante, tout en améliorant la sensibilité tissulaire à l’insuline au niveau périphérique (foie, muscle squelettique) et en diminuant la lipogenèse et l’accumulation des triglycérides dans le tissu adipeux [35,36]. Compte tenu de ces observations, il est donc légitime de s’interroger sur le rôle potentiel des composés chimiques à activité estrogénique ou estrogéno-mimétique dans la survenue d’anomalies du métabolisme énergétique.

  • Dans des modèles de lignées cellulaires, l’exposition d’adipocytes murins à des mélanges de polluants organiques (dont des pesticides organochlorés) est capable d’induire une insulino-résistance et une diminution d’expression de gènes impliqués dans le métabolisme lipidique [37]. L’exposition in vitroaux phtalates, notamment au mono-(2-éthylhexyl)-phtalate (MEHP) et au monobenzyl-phtalate (MBzP), conduit, quant à elle, à l’activation des récepteurs PPAR (pour peroxisome proliferator-activated receptor) et, ainsi, à une différenciation adipocytaire marquée [38].
  • Alors que l’exposition d’animaux à une dose unique de BPA induit une diminution rapide de la glycémie par un relargage massif d’insuline par un signal calcique, une exposition chronique de rongeurs à de plus faibles doses de BPA est responsable d’une hyperinsulinémie post-prandiale avec apparition, à terme, d’un état d’insulino-résistance périphérique, notamment au niveau du foie, du muscle squelettique et du tissu adipeux, similaire à celui observé en cas de syndrome métabolique, d’obésité ou de DT2 chez l’homme [39]. Une exposition chronique au BPA conditionne également des changements dans la balance énergétique, en modulant la prise alimentaire mais, surtout, en diminuant la dépense énergétique par un effet direct au niveau du système nerveux central [40], suggérant ainsi que le BPA pourrait être un composant diabétogène et/ou obésogène [39]. Des résultats similaires ont pu être mis en évidence avec d’autres PEE, parmi lesquels des dioxines (notamment la TCDD), le diéthylhexyl-phtalate (DEHP), certains retardateurs de flamme polybromés, et le tributylétain, un biocide utilisé dans les peintures anti-salissure de l’industrie navale.
  • L’exposition prénatale à des PEE chez le rongeur est également capable de déterminer des anomalies métaboliques dans la descendance, en particulier des anomalies du métabolisme glucidique [41]. Ainsi, l’exposition per-gravidique de souris à du DES est responsable d’un plus petit poids à la naissance, suivi d’un rebond pondéral à la puberté, puis d’une obésité à l’âge adulte, similaire au phénotype décrit par David J. Barker [16]. Ces souris exposées au DES durant leur développement embryonnaire ont, par ailleurs, des taux plus élevés d’adiponectine et de leptine, ainsi qu’une glycémie augmentée [42]. Les résultats d’une exposition per-gravidique au BPA sont plus variables d’une étude à l’autre, selon la dose utilisée, la voie d’administration, et la durée d’exposition [43]. Ceci souligne l’importance d’un environnement fœtal délétère, qu’il soit de nature carentiel ou toxique, dans la programmation de pathologies en lien avec l’insulino-résistance à l’âge adulte.
  • Néanmoins, l’effet de programmation fœtale des PEE n’est pas limité à une interaction avec les récepteurs des estrogènes ou les récepteurs PPAR. En effet, les PEE sont classiquement capables d’induire des modifications épigénétiques qui peuvent perdurer tout au long de la vie, même sans modification de la molécule d’ADN, par modulation du degré de méthylation de l’ADN, modifications des histones, ou viades ARNs non codants (microARNs, picoARNs…). Ceci est notamment bien connu pour le BPA chez la souris, dont l’exposition in uteroest capable de modifier la couleur de pelage par hypométhylation du gène Agouti [44]. Il est donc très probable que les effets métaboliques du BPA (et du DES) observés aussi bien in vitro qu’in vivo soient la conséquence d’hyper- et/ou d’hypométhylations de plusieurs gènes impliqués dans le métabolisme glucidique et lipidique [45], ainsi que de la mise en jeu de certains microARNs [46], expliquant ainsi la transmission de ces anomalies (et donc des pathologies qui leur sont liées) à travers les générations.

Conclusion

L’incidence du syndrome métabolique, de l’obésité et du DT2, ne cesse de croître. Néanmoins, les modifications des habitudes alimentaires et la sédentarité accrue n’expliquent pas, à elles seules, l’ensemble des anomalies cellulaires observées, en particulier dans la régulation fine de la sécrétion et de la fonction de l’insuline. Bien que la participation des PEE dans la physiopathologie de l’obésité et du DT2, et plus généralement de l’insulino-résistance, ne soit pas formellement démontrée, il existe des présomptions sérieuses sur le rôle éventuel d’un certain nombre d’entre eux, notamment des POPs ou du BPA, présent de façon ubiquitaire dans l’environnement quotidien, qui pourraient, dans des périodes critiques d’exposition, même à faibles doses, favoriser le développement de maladies métaboliques, tout comme de troubles de la reproduction ou de cancers hormono-dépendants (prostate, colon, testicule).• Des études épidémiologiques longitudinales prospectives sont maintenant nécessaires pour confirmer ou infirmer une telle responsabilité dans l’épidémie mondiale d’obésité et de diabète. Un autre challenge sera la caractérisation de biomarqueurs capables d’évaluer la durée et l’intensité de l’exposition de chaque individu (degré de méthylation de l’ADN, microARNs…). Néanmoins, l’évaluation du rôle de cette exposition sur la santé humaine, en dehors du cas exceptionnel et malheureux du DES, s’avère très difficile à démontrer d’un point de vue méthodologique, tant en raison de l’aspect toxicologique que de l’aspect épidémiologique ou de l’aspect mécanistique. Elle constitue pourtant un challenge, aussi bien pour les médecins et les scientifiques chargés d’apporter les preuves de la toxicité ou de l’innocuité d’une molécule, que pour les politiques chargés de définir les normes des seuils d’exposition tolérables et d’établir les autorisations et/ou les interdictions de mise sur le marché de nouveaux produits chimiques (programme européen REACH, pour Registration, Evaluation, Authorization of CHemicals), afin de prévenir une épidémie liée aux progrès industriels, en particulier pour les populations les plus vulnérables, comme les femmes enceintes et les enfants…

Déclaration d’intérêt

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt en lien avec cet article.

Références
Auteurs
Médecine des maladies Métaboliques – Juin 2017 – Vol. 11 – N°4

© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Vous venez de lire l’article Perturbateurs endocriniens : responsabilités dans l’obésité et le diabète de type 2 dans le numéro de juin 2017 de la revue Médecine des maladies métaboliques

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Auteur(s): N. Chevalier et P. Fénichel

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