Prise en charge de la fatigue : sclérose en plaques

La fatigue est un symptôme très fréquent au cours de la sclérose en plaques, entraînant un retentissement sur les activités de la vie quotidienne au niveau personnel, familial, social et professionnel. Elle est rapportée par les patients dans 75 à 90 % des cas selon les études [7,18,20] .
Améliorer l’état de fatigue est un objectif important pour les patients atteints de SEP. Depuis les années 1980-1990, de nombreux essais thérapeutiques ont été réalisés et se heurtent à plusieurs obstacles du fait des caractéristiques multidimensionnelles de la fatigue, d’une physiopathologie non élucidée à ce jour, des difficultés d’évaluation et des intrications avec d’autres symptômes. Tout d’abord, il est important d’éliminer les autres étiologies de la fatigue : une cause iatrogène, un syndrome infectieux, l’exposition à des températures élevées (phénomène d’Uhthoff), un syndrome anxiodépressif ou des troubles du sommeil.
Nous aborderons les traitements pharmacologiques et non pharmacologiques, ces derniers regroupant essentiellement l’exercice physique et les mesures éducationnelles. Il n’existe pas de consensus pour l’évaluation de la fatigue, néanmoins les échelles de mesure les plus utilisées sont la fatigue severity scale (FSS) [11] et la modified fatigue impact scale (MFIS) [20] , version abrégée de la fatigue impact scale (FIS) [7] .

Sophie Pittion-Vouyovitch, praticien hospitalier, Service de neurologie, Hôpital central, CHU de Nancy, Nancy

Traitements pharmacologiques

Actuellement, aucune molécule n’a d’autorisation de mise sur le marché dans l’indication de la fatigue. L’amantadine, utilisé comme agent antiviral et dans la maladie de Parkinson, a été le premier traitement évalué dans la fatigue au cours de la SEP. Son mécanisme d’action n’est pas clair mais son effet sur la fatigue pourrait être lié à ses propriétés dopaminergiques [5] . Les premières études contrôlées randomisées évaluant l’efficacité de l’amantadine versus placebo dans les années 1980-1990 retrouvaient un effet bénéfique modeste mais statistiquement significatif de l’amantadine à la pososlogie 100 mg/2 fois par jour [3,10,24,30] . Une revue de la littérature Cochrane publiée en 2007 évoquait un niveau de preuve insuffisant pour confirmer son efficacité dans le traitement de la fatigue au cours de la SEP [21] .
Deux autres travaux plus récents ont été publiés : une étude randomisée en double aveugle en crossover évaluant l’efficacité de l’acide acétyl salicylique et de l’amantadine a montré une amélioration significative des scores de fatigue FSS dans les deux groupes, mais l’absence de groupe placebo rend difficile l’interprétation des résultats [26] ; un autre essai thérapeutique contrôlé mais en simple aveugle a retrouvé une amélioration des scores de la MFIS chez les patients traités par amantadine comparé au placebo [12] .
Les résultats de ces études sont à interpréter avec prudence compte tenu d’un faible nombre de patients (10 à 93), d’un nombre parfois élevé de perdus de vue et un manque de données et de qualité sur le plan méthodologique. Des essais thérapeutiques plus rigoureux sont nécessaires pour confirmer ou non l’efficacité de cette molécule.
Néanmoins, l’amantadine reste actuellement le traitement le plus couramment utilisé. Elle est prescrite à la posologie de 200 mg par jour en deux prises, matin et midi. Les effets indésirables sont peu fréquents et modérés (nausées, vertiges, hallucinations, hyperactivité, anxiété, insomnie, œdèmes des membres inférieurs) et réversibles à l’arrêt du traitement.
Le modafinil, substance adrénergique d’action centrale utilisée dans le traitement de la narcolepsie, a nourri quelques espoirs au début des années 2000. Cette molécule a fait l’objet de plusieurs études, avec des résultats controversés et finalement pas de niveau de preuve suffisante. Une étude en ouvert en crossover a évalué l’efficacité du modafinil à 200 et 400 mg versus placebo (72 patients). Les résultats demeuraient encourageants puisqu’il apparaissait une amélioration significative des scores de fatigue pour les trois échelles utilisées (FSS, MFIS, échelle visuelle analogique) seulement avec le modafinil 200 mg [22] .
En revanche deux essais thérapeutiques randomisés en double aveugle versus placebo, réalisés selon une méthodologie rigoureuse, n’ont pas montré d’efficacité du modafinil. L’étude française a inclus 115 patients avec un suivi de cinq semaines. Dans le groupe traité par modafinil, la posologie était de 200 mg par jour la première semaine puis 400 mg par jour en fonction de la tolérance. Le critère de jugement était l’échelle de fatigue MFIS [27] . L’étude allemande effectuée sur une période de huit semaines a inclus 121 patients ; la posologie du modafinil était de 200 mg par jour et l’échelle d’évaluation était la FSS [16] . Les effets indésirables les plus fréquents sont les céphalées, les nausées, l’irritabilité, l’anxiété et l’insomnie.

La L-carnitine intervient dans le métabolisme énergétique cellulaire et une carence pourrait induire un état de fatigue par diminution de la production d’énergie via l’oxydation des acides gras. Une étude randomisée en double aveugle en crossover a comparé l’efficacité de l’acétyl-Lcarnitine 2 g par jour à l’amantadine 200 mg par jour dans une population de 36 patients (30 ont terminé l’étude) et a été montré un effet bénéfique modeste sur la fatigue (critère de jugement principal : score de la FSS) de l’acétyl-L-carnitine comparé à l’amantadine ( p = 0,039), mais ces résultats sont à interpréter avec prudence du fait du faible nombre de patients et de l’absence de groupe placebo [31] . À l’ECTRIMS 2014, Ouallet et al. ont présenté un essai thérapeutique français multicentrique de type crossover randomisé en double aveugle, évaluant l’efficacité de la L-carnitine versus placebo selon une méthodologie rigoureuse ; 59 patients ont été randomisés dans l’un des deux groupes et 57 ont été analysés en intention de traiter. L’étude a duré neuf mois répartis en deux périodes de traitement de trois mois séparé d’une période de washout de trois mois. Il n’a pas été montré d’efficacité de la L-carnitine avec les échelles de fatigue MFIS (critère de jugement principal), FSS et l’échelle visuelle analogique (critères secondaires) [19] .
La 4-aminopyridine et 3,4-diamonopyridine, bloqueurs de canaux potassiques, n’ont pas montré d’amélioration significative sur la fatigue au cours de la sclérose en plaques [25] . Une étude multicentrique française randomisée en double aveugle évaluant l’efficacité de la 3,4-diaminopyridine n’a pas montré d’efficacité de cette molécule sur la fatigue. Les résultats n’ont pas été publiés.
L’aspirine a fait l’objet d’une étude randomisée en double aveugle en crossover à la posologie de 1 300 mg versus placebo chez 29 patients pendant 14 semaines. Il a été montré une efficacité modeste [33] , mais ces résultats n’ont pas été confirmés par la suite [34] .
Les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine n’ont pas prouvé leur efficacité dans le traitement de la fatigue [23] .

Traitements non pharmacologiques

Ces 15 dernières années, de nombreuses publications traitant de stratégies non pharmacologiques – l’exercice physique et les interventions à visée éducationnelle – ont vu le jour.
L’exercice physique et le réentraînement à l’effort semblent apporter un bénéfice faible mais significatif sur la fatigue des patients atteints de SEP, seulement à court terme [1,9] . Cependant, l’effet varie considérablement entre les groupes de patients et il n’existe pas de programmes standardisés. Ceux proposés sont variés : exercice aérobique sur cycloergomètre, marche sur tapis roulant, exercices en milieu aquatique, rééducation vestibulaire, renforcement musculaire, etc.
Une revue de la littérature Cochrane publiée en 2015 concernant l’effet de l’exercice physique sur la fatigue au cours de la sclérose en plaques a retrouvé un bénéfice modéré mais significatif en faveur de l’exercice physique comparé à un groupe contrôle (SMD [ standardized means of difference ] : –0,53 ; IC 95 % : 0,73-0,33 ; p < 0,01) [9] . Il s’agit le plus souvent de programmes d’endurance seuls ou associés à du renforcement musculaire. La durée est variable selon les études, de deux semaines à six mois, à la fréquence d’une à cinq fois par semaine. La majorité des auteurs proposent des exercices sur cycloergomètre ou des activités de marche sur tapis roulant. La plupart incluent des patients avec une EDSS inférieure à 6,5. Les échelles d’évaluation utilisées sont la FSS, la MFIS, mais également d’autres échelles de fatigue spécifiques ou non de la SEP et, dans certains cas, la dimension fatigue d’un questionnaire.
Ces résultats bénéfiques en faveur de l’exercice physique doivent être interprétés avec prudence en raison de l’hétérogénéité des programmes proposés en termes d’intervention, de conditions de réalisation, de fréquence, de durée et des instruments de mesure de la fatigue utilisés. De plus, dans certains cas, la fatigue ne représente pas le critère de jugement principal mais est un critère secondaire. Le nombre de patient inclus est le plus souvent faible, avec un handicap très variable.
Plusieurs travaux ont été réalisés ces dernières années évaluant le yoga dans des études randomisées versus des groupes contrôles avec ou sans exercice physique. La durée des programmes variait de huit semaines à six mois à la fréquence d’une à deux séances par semaine de 60 à 90 minutes chacune. Les résultats semblent en faveur d’un effet bénéfique à court terme sur la fatigue comparable aux programmes d’exercices physiques [4] . Mais des études plus rigoureuses sur le plan méthodologique sont nécessaires pour confirmer un effet significatif.
Au regard du phénomème d’Uhthoff traduisant une aggravation transitoire des symptômes, dont la fatigue lors d’une élévation de la température ambiante ou corporelle, des techniques de refroidissement – douches ou bains froids, vestes rafraichissantes, cryothérapie… – sont utilisées pour améliorer la fatigue [25,26] , mais peu d’études ont été publiées. Des travaux plus robustes sont nécessaires pour prouver une efficacité sur la fatigue, ce d’autant plus que certaines techniques comme la cryothérapie sont onéreuses pour le patient.
Les interventions éducationnelles incluent les programmes de conservation de l’énergie et les psychothérapies.

Les programmes de conservation de l’énergie consistent à planifier la journée en classant les activités, qu’elles soient professionnelles, domestiques ou de loisirs, par ordre de priorités pour pouvoir les réaliser lorsque le niveau d’énergie est maximal et privilégier des temps de repos. Certaines activités doivent être modifiées et peuvent nécessiter l’utilisation d’aides techniques afi n de préserver de l’énergie ; de même, l’environnement doit être adapté. Mathiowetz et al. ont montré, dans une étude randomisée en crossover chez 169 patients, des résultats significatifs sur les dimensions physique et sociale de l’échelle multidimensionnelle FIS [13] . Le suivi à un an montre un maintien du bénéfice, avec même une amélioration au niveau des scores des trois dimensions de la FIS (cognitive, physique et sociale) [14] . Un programme d’éducation sur la gestion de la fatigue dispensée par téléconférence chez 181 patients dans un essai contrôlé en crossover retrouve également une amélioration significative des scores de la FIS sur les trois dimensions ; en revanche, les résultats ne sont pas significatifs avec l’échelle FSS [6] . Néanmoins, cette technique a ses limites, les patients ne pouvant pas toujours adapter leurs activités en raison des contraintes professionnelles, familiales, etc.

Les psychothérapies comportent plusieurs approches – thérapie cognitivocomportementale, thérapie fondée sur la pleine conscience – et pourraient être bénéfiques sur la fatigue [8,17,32] . Une étude randomisée a évalué l’effi cacité de la méditation en pleine conscience chez 150 patients (76 dans le groupe traité versus 74 dans le groupe témoin) et montre une amélioration significative des scores de fatigue (MFIS) [8] . Une étude pilote randomisée contrôlé évaluant un programme de thérapie cognitivocomportementale sur internet d’une durée de huit semaines incluant 40 patients (23 dans le groupe traité versus 17 dans le groupe témoin) avec un support téléphonique montre des résultats encourageants, avec une amélioration significative des scores de fatigue à dix semaines [17] . Un programme mixte associant thérapie cognitivocomportementale et conservation de l’énergie (FACETS : fatigue : applying cognitive behavioural and energy effectiveness techniques to lifestyle ) a été testé dans une étude randomisée versus un groupe contrôle incluant 164 patients atteints. Le programme comprenait six séances hebdomadaires de 90 minutes environ. Il était montré un effet bénéfique modeste sur la sévérité de la fatigue ( fatigue assessment instrument ) à un mois, quatre mois et un an après l’intervention [28,29] .
Ces techniques psychothérapiques nécessitent une adhérence active du patient et donc une motivation ; elles semblent en faveur d’un bénéfice modéré à court terme mais se heurtent à des biais notamment de sélection des patients, et nécessitent d’autres travaux afin de développer des interventions efficaces sur le long terme.

Conclusion

La gestion de la fatigue est un problème majeur pour le patient au cours de la sclérose en plaques. La fatigue, souvent mal comprise par l’entourage, peut entraîner une perte de confiance en soi, un sentiment de culpabilité. Le médecin doit en parler de façon systématique si la fatigue n’est pas évoquée spontanément par le patient afin de déculpabiliser celui-ci et tenter lui redonner confiance. Des conseils sont indiqués comme le fractionnement des activités au cours de la journée et le fait de privilégier des temps de repos dans la mesure du possible. Les molécules testées sont restées décevantes, et les mesures thérapeutiques doivent s’orienter actuellement plutôt verqu’il ait montré une efficacité modérée sur la fatigue, semble le traitement pouvant apporter le plus de bénéfices. Des programmes de réentraînement à l’effort sont réalisés dans les centres de médecine physique et réadaptation fonctionnelle. Des programmes d’éducation thérapeutique se développent au sein des réseaux de santé et des services hospitaliers impliqués dans la prise en charge des patients atteints de sclérose en plaques, et proposent des séances sur la gestion de la fatigue.

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Références

Vous venez de lire un extrait du chapitre 4 de l’ouvrage La sclérose en plaques – Clinique et thérapeutique

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Auteur(s): Bruno Brochet, Jérôme de Sèze, Christine Lebrun-Frenay, Hélène Zéphir

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