UE 7 : Amyloses dans le Référentiel des Collèges Hématologie

Item 217 – UE 7 Amyloses

I. Épidémiologie
II. Diagnostic
III. Diagnostic différentiel
IV. Pathologies associées et examens complémentaires
V. Manifestations cliniques
VI. Traitement


Objectifs pédagogiques

Diagnostiquer une amylose de type AA ou AL.

Citer les principaux organes pouvant être impliqués dans le développement de l’amylose.


Les amyloses sont des pathologies rares liées au dépôt dans différents organes de substance amyloïde constituée de fibrilles ayant une structure particulière faites de feuillets β-plissés. Les mécanismes conduisant à la formation des fibrilles amyloïdes sont variables :

  • mutation du gène de certaines protéines dans les amyloses héréditaires ;
  • augmentation du taux de la protéine sérique amyloïde A (SAA) du fait d’une inflammation chronique dans les amyloses AA ;
  • synthèse d’une chaîne légère monoclonale d’immunoglobuline capable de former des fibrilles dans les amyloses AL.

L’augmentation progressive de ces dépôts va perturber le fonctionnement normal des organes touchés, donnant, suivant les cas, une cardiopathie restrictive, un syndrome néphrotique, une atteinte digestive, hépatique, neurologique, articulaire, musculaire ou cutanée.

Du fait du grand nombre d’organes pouvant être le siège de dépôts, la présentation clinique et le pronostic des amyloses systémiques sont extrêmement variables.

I. Épidémiologie

L’amylose AL systémique est une pathologie rare dont l’incidence est estimée entre six et dix cas par million d’habitants et par an. En France, le nombre de nouveaux cas d’amylose AL est de l’ordre de cinq cents par an. Dans les pays développés, du fait de l’amélioration de la prise en charge des maladies inflammatoires et infectieuses chroniques, l’amylose AL est beaucoup plus fréquente que l’amylose AA (figure 10.1).

Fig. 10.1. Fréquence des différentes amyloses dans les pays développés.
Exemple de l’Italie : 1 528 patients vus au centre de référence de Pavie.
NB : Incidence des amyloses séniles par dépôt de transthyrétine sauvage non connue.

L’amylose AA reste prédominante dans les pays en voie de développement, le plus souvent associée à des maladies infectieuses chroniques. L’amylose par dépôts de transthyrétine (ATTR) mutée est la plus fréquente des amyloses héré­ditaires. L’amylose sénile par dépôts de transthyrétine non mutée, responsable d’une atteinte cardiaque souvent associée à un syndrome du canal carpien, chez les hommes âgés, est de plus en plus fréquemment diagnostiquée.

Comme dans le myélome, il existe une prédominance masculine modérée dans l’amylose AL ; l’âge moyen au moment du diagnostic est proche de 65 ans. On retrouve des dépôts amyloïdes peu importants dans 10 à 36 % des myélomes symptomatiques, lorsqu’ils sont recherchés de façon systématique, mais ils sont rarement responsables de manifestations cliniques sévères et ne modifient pas en général l’évolution de maladie myélomateuse.

II. Diagnostic

A. Quand suspecter une amylose ?

Le diagnostic d’amylose AL est souvent retardé du fait des symptômes parfois très divers et souvent peu spécifiques. Il peut être d’emblée suspecté devant la survenue d’hématomes spontanés des paupières ou d’une macroglossie (figure 10.2), mais ces manifestations très évocatrices du diagnostic ne sont présentes que chez 10 à 20 % des patients. Beaucoup plus souvent, les premiers symptômes sont une asthénie et une dyspnée d’effort s’il existe une atteinte cardiaque, et des œdèmes en cas d’atteinte rénale.

Fig. 10.2. Macroglossie et hématomes spontanés péri-orbitaires.

Une cardiopathie hypertrophique avec un microvoltage sur l’ECG, un syndrome néphrotique res­ponsable d’oedèmes des membres inférieurs, une polyneuropathie périphérique avec dysautonomie, une hépatomégalie associée à une cholestase anictérique, une baisse du facteur X, une agueusie responsable d’un amaigrissement doivent faire évoquer le diagnostic. Ces signes sont d’autant plus suggestifs qu’ils sont associés et qu’il existe une gammapathie monoclonale.

L’amylose AA sera suspectée chez un patient avec un syndrome inflammatoire chronique, quelle qu’en soit la cause, devant l’apparition d’une protéinurie glomérulaire.

B. Diagnostic positif d’amylose

Il est indispensable de disposer d’une preuve histologique de la présence de dépôts amyloïdes.

Elle peut être obtenue par la biopsie d’un organe atteint (rein, cœur, foie, tube digestif) ou, du fait de la dissémination habituelle des dépôts, par une biopsie de la graisse sous-cutanée ou des glandes salivaires accessoires, plus simples à réaliser et ayant une bonne rentabilité diagnostic.

Le diagnostic est établi par la mise en évidence de dépôts colorés par le rouge Congo, avec biréfringence jaune-vert en lumière polarisée, cette caractéristique étant indispensable pour affirmer l’amylose (figure 10.3).

Fig. 10.3. Biopsie rénale : dépôts amyloïdes diffus avec biréfringence jaune-vert en lumière polarisée.

L’anatomopathologiste doit être informé de la suspicion d’amylose pour que la coloration au rouge Congo soit pratiquée et que les prélèvements soient techniqués de façon optimale.

C. Diagnostic du type d’amylose

En France, l’amylose AL est la plus fréquente (figure 10.1), mais il faut absolument éliminer les autres formes d’amylose en particulier les amyloses héréditaires et l’amylose cardiaque sénile par dépôts de transthyrétine non mutée. L’existence d’une protéine monoclonale ne suffit pas à confirmer le diagnostic d’amylose AL du fait de la fréquence des gammapathies monoclo­nales isolées chez les sujets âgés.

L’identification du type d’amylose doit être effectuée par un anatomopathologiste connais­sant bien cette maladie et disposant d’anticorps nécessaires à l’identification des amyloses AL (anticorps anti-kappa et anti-lambda qui sont utilisables au mieux en immunofluorescence sur prélèvements congelés), des amyloses AA (anticorps anti-SAA) et des amyloses par mutation de la transthyrétine (anticorps anti-transthyrétine) ou des autres protéines pouvant être res­ponsables d’amyloses héréditaires.

En cas d’impossibilité de typer l’amylose et/ou en cas de suspicion d’amylose héréditaire, il est nécessaire d’envoyer un prélèvement sanguin à un laboratoire spécialisé pour séquençage des principaux gènes responsables d’amylose héréditaire. Devant une amylose cardiaque isolée chez un patient âgé, il faut faire une scintigraphie osseuse qui montrera une importante fixa­tion cardiaque dans les amyloses séniles et pas dans les autres formes d’amylose.

Les techniques de protéomique en cours de développement devraient permettre d’améliorer l’identification de la nature des dépôts amyloïdes.

III. Diagnostic différentiel

Dans les maladies par dépôts non organisés d’immunoglobuline monoclonale (syndrome de Randall), l’atteinte rénale (insuffisance rénale et/ou syndrome néphrotique) est pratiquement constante, les autres atteintes d’organes sont plus rares. L’isotype des chaînes légères formant les dépôts (non colorés par le rouge Congo) est plus souvent kappa (80 % contre 30 % dans les amyloses AL) et l’association ou l’évolution vers un myélome symptomatique n’est pas rare (contrairement aux amyloses AL).

Devant une cardiopathie hypertrophique, il faut discuter une cardiopathie hypertensive, une cardiopathie restrictive asymétrique, une sténose aortique, une amylose à transthyrétine héré­ditaire ou sénile, une maladie de Fabry, une sarcoïdose, une hémochromatose.

IV. Pathologies associées et examens complémentaires

A. Amylose AL

Les fibrilles d’amylose AL sont constituées de chaînes légères libres (ou, beaucoup plus rare­ment, de chaînes lourdes : amylose AH) d’immunoglobulines monoclonales produites par une population monoclonale de cellules B. Cette population est dans environ 90 % des cas plasmocytaires, avec une infiltration médullaire faible (en moyenne 7 %), mais environ 40 % des patients ont plus de 10 % de plasmocytes sur le myélogramme et donc un diagnostic de myélome. L’évolution vers un myélome symptomatique est pourtant rare et le pronostic est bien davantage dominé par le type et l’importance des atteintes d’organe, en particulier cardiaque, que par la nature de la prolifération plasmocytaire responsable de la production des chaînes légères amyloïdogènes. L’hémopathie sous-jacente peut également être une maladie de Waldenström ou un lymphome non hodgkinien B, l’isotype de l’immunoglobuline mono­clonale étant alors souvent une IgM. La majorité des patients avec une amylose AL ont un excès de chaînes légères libres monoclonales détectables dans le sérum, associé ou non à une immunoglobuline monoclonale complète.

Il est important de caractériser au mieux la prolifération monoclonale B responsable de la production des chaînes légères amyloïdogènes, par un myélogramme et des radiographies osseuses si la prolifération est plasmocytaire, ou, plus rarement, par le bilan d’une prolifé­ration lymphomateuse (biopsie ganglionnaire et/ou médullaire, imagerie). Dans tous les cas, les examens immunochimiques (électrophorèse sérique et urinaire, immunofixation sérique et urinaire, dosage des chaînes légères libres sériques) sont nécessaires pour identifier et mesurer la protéine monoclonale. Le dosage des chaînes légères libres sérique par néphélométrie à l’aide d’anticorps reconnaissant uniquement les chaînes légères non liées aux chaînes lourdes est l’examen le plus important, puisqu’il permet une quantification précise du taux de la chaîne légère monoclonale qui va permettre de mesurer l’efficacité du traitement. Un taux initial fiable est indispensable puisqu’il sera la référence permettant de guider le traitement ultérieur du patient.

B. Amylose AA

Dans l’amylose AA, c’est l’augmentation prolongée du taux sérique de la SAA secondaire à un syndrome inflammatoire chronique, qui entraîne le développement de l’amylose. Dans les pays industrialisés, 60 % des cas sont liés à un rhumatisme inflammatoire (polyarthrite rhuma­toïde, arthrite chronique juvénile, etc.), 15 % à un sepsis chronique (dilatation des bronches, complications infectieuses des toxicomanies intraveineuses ou des paraplégies, ostéomyélites, tuberculose), environ 10 % aux syndromes auto-inflammatoires (dont le principal est la fièvre méditerranéenne familiale) et 5 % aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.

Un diagnostic précis de la maladie causale, infectieuse ou inflammatoire, est donc indispen­sable pour proposer un traitement adapté et optimal.

V. Manifestations cliniques

A. Amylose AL

L’amylose AL peut atteindre tous les organes à l’exception du système nerveux central (tableau 10.1).

Tableau 10.1. Répartition des différentes atteintes dans l’amylose AL systémique.

  1. Atteinte rénale

L’atteinte rénale représente la localisation viscérale la plus fréquente, présente chez environ deux malades sur trois. Elle s’accompagne d’une protéinurie généralement abondante, consti­tuée majoritairement d’albumine et responsable d’un syndrome néphrotique chez la moitié des patients. La présence d’une hématurie est inhabituelle et l’hypertension artérielle est rare. Une insuffisance rénale peut être présente dès le diagnostic. La biopsie rénale permet la mise en évidence et le typage des dépôts dans plus de 90 % des cas.

  1. Atteinte cardiaque

L’atteinte cardiaque constitue le facteur pronostique majeur.

 Hématologie
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Vous venez de lire les 5 premières pages du chapitre 10 Item 217 – UE 7 Amyloses de la partie I Hématologie cellulaire – Oncohématologie de l’ouvrage Hématologie.

Auteurs

Sous l’égide de la
Société française d’Hématologie
Coordonné par :
Norbert Ifrah
Professeur des Universités-Médecin des Hôpitaux
Service des Maladies du Sang, CHU Angers
Marc Maynadié
Professeur des Universités-Médecin des Hôpitaux
Pôle de Biologie-Pathologie de CHU de Dijon, Plateau technique de biologie, Dijon

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Auteur(s): Société française d'hématologie

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